Irinotecan

Erweiterte Suche

Strukturformel
Strukturformel von Irinotecan
Allgemeines
Freiname Irinotecan
Andere Namen

(S)-4,11-Diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-
3,14-dioxo-1H-pyrano[3′,4′:6,7]-indolizino[1,2-b]
chinolin-9-yl-[1,4′-bipiperidin]-1′-
carboxylat monohydrochlorid trihydrat

Summenformel
  • C33H38N4O6(Irinotecan)
  • C33H38N4O6·HCl (Irinotecan·Monohydrochlorid)
  • C33H38N4O6·HCl·3H2O (Irinotecan·Monohydrochlorid·Trihydrat)
CAS-Nummer
  • 97682-44-5 (Irinotecan)
  • 100286-90-6 (Irinotecan·Monohydrochlorid)
  • 136572-09-3 (Irinotecan·Monohydrochlorid·Trihydrat)
  • 130144-33-1 [(RS)-Irinotecan]
PubChem 60838
ATC-Code

L01XX19

DrugBank DB00762
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Wirkmechanismus

Topoisomerase I-Hemmer

Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse
  • 586,68 g·mol (Irinotecan)
  • 623.14 g·mol (Irinotecan·Monohydrochlorid)
  • 677,19 g·mol (Irinotecan·Monohydrochlorid·Trihydrat)
Schmelzpunkt
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302
P: keine P-Sätze [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][3]

Xn
Gesundheits-
schädlich
Irinotecan·Monohydrochlorid
R- und S-Sätze R: 22
S: keine S-Sätze
LD50

867 mg·kg−1 (Ratte p.o.) (Irinotecan·Monohydrochlorid) [3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Irinotecan ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen eingesetzt wird. Pharmakologisch ist Irinotecan ein Zytostatikum aus der Gruppe der Topoisomerase-Hemmer, chemisch stellt es ein halbsynthetisches Derivat des natürlich vorkommenden Pflanzeninhaltsstoffes Camptothecin dar. Camptothecin ist ein Alkaloid, das aus der Pflanze Camptotheca acuminata gewonnen wird.

Wirkungsmechanismus

Irinotecan bewirkt einen „programmierten Zelltod“ (Apoptose). Es hemmt das Enzym DNA-Topoisomerase I, das die räumliche Anordnung der DNA reguliert und in vielen Tumoren gesteigert aktiv ist. Die krankhaft gesteigerte Zellteilung des entarteten Gewebes wird gebremst.

Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 lagern sich dem Komplex aus DNA-Topoisomerase I und DNA an und verhindern den Wiederverschluss des zuvor erfolgten DNA-Einzelstrangbruchs. Nach gegenwärtigem Wissensstand verursacht die Replikation von DNA durch die entsprechenden Enzyme wie DNA-Polymerasen bei Kontakt mit dem Komplex aus Irinotecan, DNA und DNA-Topoisomerase I einen Doppelstrangbruch der DNA und somit einen Abbruch der DNA-Replikation. Säugetierzellen besitzen keinen ausreichend wirksamen DNA-Reparaturmechanismus, um solche DNA-Doppelstrangbrüche zu reparieren.

Bemessen am Zellzyklus ist Irinotecan nur in der S-Phase des Zellzyklus (DNA-Synthese) wirksam. Ruhende Zellen (gesunde und krankhafte), welche keine DNA synthetisieren, sich also nicht in der S-Phase des Zellzyklus befinden, werden durch Irinotecan nicht beeinflusst.

Verwandte Substanzen mit gleichem Wirkungsmechanismus sind Topotecan und Camptothecin. Etoposid (VP16) und Teniposid (VM26) sind zwar auch Topoisomerase-Hemmer, sie hemmen aber die DNA-Topoisomerase II.

Metabolisierung

Irinotecan ist ein Prodrug. Es wird vor allem in der Leber durch eine Carboxylesterase vermittelte Spaltung der Carbamatverbindung in die aktive und lipophile Form SN-38 überführt. SN-38 ist ein ca. 1000-fach stärkerer Hemmstoff der DNA-Topoisomerase I als Irinotecan selbst. Die Halbwertzeit von Irinotecan beträgt 14,2 (Spanne 6–12) Stunden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von SN-38 beträgt 10–20 Stunden. Irinotecan wird zu 50 % an Plasmaproteine gebunden, SN-38 zu 95 %. Die Zeit zum Erreichen der Spitzenkonzentration von Irinotecan im Plasma beträgt ein bis zwei Stunden.

Die Ausscheidung von Irinotecan erfolgt vorwiegend über eine Glucuronidierung des aktiven Metaboliten SN-38 zu SN-38-Glukuronid, welches um den Faktor 50–100 schwächer wirksam ist als unverändertes SN-38. Trotz Glukuronidierung erfolgt nur eine geringfügige Ausscheidung über den Urin von SN-38 (3 %). 11–20 % des Irinotecans werden unverändert im Urin ausgeschieden. Im Stuhlgang werden 63,7±6,8 % des Irinotecan und SN-38 ausgeschieden.

Sowohl Irinotecan als auch SN-38 liegen in einem pH-abhängigen Gleichgewicht zweier Zustandsformen vor: einer Lacton-Form und einer Hydroxy-Form. Ein sauerer pH bewirkt den verstärkten Übergang der Hydroxy-Form in eine Lacton-Form, ein basischer pH bewirkt das umgekehrte. Nur die Lacton-Form von Irinotecan und SN-38 haben eine Wirksamkeit gegen Zellen und sind somit aktiv. Die Hydroxy-Form hat keine Wirkung und ist somit inaktiv. Welchen Anteil SN-38 an der Anti-Tumor-Wirkung (antineoplastische Wirkung) von Irinotecan hat, ist gegenwärtig noch nicht zuverlässig geklärt.

Anwendungsgebiet(e)

Metastasierter Dickdarm-/Mastdarmkrebs

Primärbehandlung (first line)

Irinotecan wird bei der primären Behandlung (first line-Therapie) des metastasierten Kolonkarzinoms (Dickdarmkrebs mit Fernabsiedlungen; Stadium IV nach Dukes) in Kombination mit 5-Fluoruracil (5-FU) und Folinsäure eingesetzt. Die bessere Wirksamkeit der Kombination Irinotecan, 5-FU und Folinsäure gegenüber 5-FU und Folinsäure allein wurde in zwei randomisierten, kontrollierten, multinationalen klinischen Phase III-Studien nachgewiesen.

Sekundärbehandlung (second line)

Irinotecan wird bei der sekundären Behandlung (second line-Therapie) des metastasierten Kolonkarzinoms eingesetzt, welches auf eine primäre Behandlung mit 5-FU und Folinsäure nicht oder nur unzureichend angesprochen hat (Beispiel: Wachstum des Tumors oder der Metastasen unter Therapie mit 5-FU und Folinsäure oder fehlender Rückgang des Tumors oder der Metastasen unter Therapie mit 5-FU und Folinsäure). Der Wirksamkeitsnachweis von Irinotecan beruht auf drei offenen klinischen multizentrischen Studien mit Irinotecan als einziger Substanz getestet gegen 5-FU Infusionen oder beste Supportivtherapie (keine Chemotherapie).

Experimentelle Verwendung

Irinotecan wird erprobt in der der Therapie weiterer Tumorerkrankungen wie Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs), Ösophaguskarzinom (Speiseröhrenkrebs), Magenkarzinom (Magenkrebs), Gliom (bösartiger Hirntumor, einschließlich Glioblastom), Lungenkarzinome (Lungenkrebs), Mesotheliom (Rippenfellkrebs), Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs), Gallengangskarzinom; sowie bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung extrakranieller solider Tumoren (Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, PNET, Wilms-Tumor) oder bestimmter Hirntumoren (Ependymom, Medulloblastom, malignes Gliom, Glioblastom, PNET).

Verabreichung

Irinotecan wird langsam intravenös (über 90 Minuten) infundiert. Sofern die Kombinationsbehandlung angezeigt ist, erfolgen unmittelbar danach zunächst die Folinsäure-Infusion und dann die 5-FU-Infusion.

Zur Verhinderung oder Abmilderung von unerwünschten Wirkungen von Irinotecan kann die prophylaktische Gabe von Atropin (Milderung oder Verhinderung eines cholinergen Syndroms) oder von Antiemetika (gegen Übelkeit und Erbrechen) angezeigt sein.

Gegenanzeigen und besondere Vorsichtsmaßnahmen

Irinotecan sollte bei

  • vorangegangener Bestrahlung im Gebiet von Bauch und Becken (Bestrahlung des Darmes),
  • bestehender oder beabsichtigter Schwangerschaft und
  • bestehendem schweren Leberschaden
  • Morbus Meulengracht (Icterus intermittens juvenilis, familiäre Gelbsucht)

nur nach strikter Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Da Irinotecan in die Muttermilch übergeht, darf unter der Behandlung nicht gestillt werden. Irinotecan-haltige Arzneimittel sind für Kinder und Jugendliche nicht zugelassen.

Nebenwirkungen

Abhängig von Dosis und Infusionsgeschwindigkeit kann ein cholinerges Syndrom auftreten, das sich früh (innerhalb von 24 Stunden) im Auftreten von Bradykardie (Herzfrequenzabfall), Gesichtsrötung (Flush), Nasenlaufen, Tränenlaufen, Schwitzen und Durchfall (Diarrhoe) äußert; oder spät (nach 24 Stunden und später) mit einer Diarrhoe (Durchfall) einhergeht. Weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind Myelosuppression (manifestiert sich in Neutropenie, Anämie und Thrombopenie), Alopezie, Leberschädigung (Transaminasenerhöhung, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht bis zum Leberversagen), Nierenschädigung (Kreatininanstieg, bisweilen auch Nierenversagen, vor allem bei gleichzeitigem Flüssigkeitsverlust durch Durchfall), Hypersensitivität (Überempfindlichkeit, allergische Reaktion), Kolitis, Ileus (Darmentzündung und Darmverschluss).

Durchfall (Diarrhöe)

Charakteristisch sind durch Irinotecan verursachte Durchfälle.

„Frühe Durchfälle“ treten während oder kurz nach der Infusion von Irinotecan auf. Sie werden durch eine cholinerge Wirkung von Irinotecan verursacht, welche sich auf eine Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) zurückführen lassen. In den meisten Fällen ist dieser frühe Durchfall bedingt durch Irinotecan kurzandauernd und nur selten schwerwiegend. Parallel zum Durchfall treten oft als zusätzliche Symptome eines cholinergen Syndroms Schwitzen, Nasenlaufen (Schnupfen), gesteigerte Speichelproduktion, Tränenlaufen, Gesichtsrötung (Flush) und gesteigerte Darmtätigkeit auf. Die Gabe von Atropin kann diese Symptome und damit auch den Durchfall abmildern oder verhindern (prophylaktische Gabe).

„Späte Durchfälle“ treten 24 Stunden nach Irinotecan-Infusion oder noch später auf. Diese Durchfälle sind zumeist schwerwiegender, dauern länger an und können ohne Gegenmaßnahmen auch zu lebensbedrohlichen Zuständen infolge massiven Flüssigkeits- und Salzverlust führen. Als Richtwert gilt für schweren Durchfall mehr als 10 Stuhlgänge am Tag oder Durchfall mit Blutbeimengung. Im Gegensatz zum „frühen Durchfall“ ist der „späte Durchfall“ durch zusätzliche Mechanismen verursacht: neben der cholinergen Wirkung durch Blockade der Acetylcholinesterase ist auch die toxische Wirkung des Medikaments auf die Schleimhaut des Darms ein Mitverursacher dieser Nebenwirkungen. Menschen über 65 Jahren weisen ein höheres Risiko zur Entwicklung von Durchfällen durch Irinotecan auf.

Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen zwischen Irinotecan und anderen Arzneistoffen oder Lebensmittelbestandteilen resultieren aus der hepatischen Verstoffwechselung von Irinotecan, vor allem über das Cytochrom CYP3A4. Substanzen, die ebenfalls über CYP3A4 verstoffwechselt werden, können den Abbau und somit Wirkung und Nebenwirkung von Irinotecan beeinflussen.

Eine Reihe von Wechselwirkungen von Irinotecan mit anderen Arzneistoffen und Lebensmittelbestanteilen sind gegenwärtig bekannt.

Verschiedene Antiepileptika wie zum Beispiel Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin senken durch ihren Einfluss auf das Cytochrom-P450-System wahrscheinlich die Wirkungen des Irinotecan, und zwar durch Steigerung dessen Clearance. Um einen Wirkungsverlust von Irinotecan auszugleichen, ist entweder eine Dosiserhöhung von Irinotecan oder ein Absetzen der Antiepileptika erforderlich. Eine Dauertherapie mit Dexamethason kann ebenfalls die Wirkungen von Irinotecan vermindern, in dem es die Clearance von Irinotecan durch verschiedene Mechanismen steigert, so dass bei gleichzeitiger Gabe eine Dosisanpassung erforderlich werden kann. Auch Johanniskraut senkt die Wirkstärke von Irinotecan. Die Pflanzeninhaltsstoffe fördern die CYP3A4-vermittelte Umwandlung von Irinotecan zu SN-38, so dass niedrigere Plasmaspiegel der wirksamen Substanz SN-38 resultieren.

Diuretika wie Furosemid, Torasemid usw. verstärken den als Nebenwirkung von Irinotecan auftretende Durchfall. Die daraus resultierende mögliche Dehydratation (Wasserverlust) kann durch die Diuretika verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und Etoposid erhöht das Risiko einer Lebertoxizität (Leberschädigung). Die gemeinsame Anwendung von Irinotecan und Prochlorperazin erhöht das unerwünschte Auftreten einer Akathisie (Nicht-Sitzenkönnen).

Handelsnamen

Monopräparate

Arinotec (A), Axinotecan (D), Campto (D, A, CH), Camptosar (USA, CDN), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Literatur

  • Drengler RL et al.: Phase I and pharmacokinetic trial of oral irinotecan administered daily for 5 days every 3 weeks in patients with solid tumors. In: J. Clin. Oncol. 1999; 17(2):685–696. PMID 10080615
  • Earle CC et al.: Two schedules of second-line irinotecan for metastatic colon carcinoma. In: Cancer. 2004 Dec 1;101(11): 2533–2539. PMID 15503310
  • Grivicich I et al.: The irinotecan/5-fluorouracil combination induces apoptosis and enhances manganese superoxide dismutase activity in HT-29 human colon carcinoma cells. In: Chemotherapy. 2005 May ; 51(2–3): 93–102. PMID 15886469
  • Harel M et al.: The 3D structure of the anticancer prodrug CPT-11 with Torpedo californica acetylcholinesterase rationalizes its inhibitory action on AChE and its hydrolysis by butyrylcholinesterase and carboxylesterase. In: Chem Biol Interact. 2005 Dec 15; 157–158:153–157. PMID 16289500
  • Hyatt JL et al.: Inhibition of acetylcholinesterase by the anticancer prodrug CPT-11. In: Chem Biol Interact. 2005 Dec 15; 157–158: 247–252. PMID 16257398
  • Ji SH et al.: Phase II study of irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin as first-line therapy for advanced colorectal cancer. In: Jpn J Clin Oncol. 2005 Apr; 35(4): 214–217. PMID 15845571
  • Ohtsu T et al.: Unexpected hepatotoxicities in patients with non-Hodgkin's lymphoma treated with irinotecan (CPT-11) and etoposide. In: Jpn J Clin Oncol. 1998 Aug;28(8): 502–506. PMID 9769785
  • Rothenberg ML et al.: Alternative dosing schedules for irinotecan. In: Oncology (Huntington). 1998;12(8 Suppl 6): 68–71. PMID 9726095
  • Chabot GG.: Clinical pharmacokinetics of irinotecan. In: Clin Pharmacokinet. 1997; 33(4): 245–259. PMID 9342501
  • Slatter JG et al.: Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of irinotecan (CPT-11) following I.V. infusion of [(14)C]CPT-11 in cancer patients. In: Drug Metab Dispos. 2000; 28(4): 423–433. PMID 10725311
  • Slatter JG et al.: Bioactivation of the anticancer agent CPT-11 to SN-38 by human hepatic microsomal carboxylesterases and the in vitro assessment of potential drug interactions. In: Drug Metab Dispos. 1997 Oct; 25(10): 1157–1164. PMID 9321519
  • Tsavaris N et al.: Two different schedules of irinotecan (CPT-11) in patients with advanced colorectal carcinoma relapsing after a 5-fluorouracil and leucovorin combination. A randomized study. In: Cancer Chemother Pharmacol. 2003 Dec; 52(6): 514–519. PMID 14504920
  • Yoshimatsu K et al.: Second-line chemotherapy with low-dose CPT-11 and cisplatin for colorectal cancer resistant to 5-FU-based chemotherapy. In: Cancer Chemother Pharmacol. 2003 Dec; 52(6): 465–468. PMID 12920569

Einzelnachweise

  1.  Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3.5. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2009.
  2. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 885−886, ISBN 978-0-911910-00-1.
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 Datenblatt Irinotecan hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 6. April 2011.
  4. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.

Weblinks

Gesundheitshinweis Bitte den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!

Diese Artikel könnten dir auch gefallen

Die letzten News aus den Naturwissenschaften

01.09.2021
Quantenoptik | Teilchenphysik
Lichtinduzierte Formänderung von MXenen
Licht im Femtosekundenbereich erzeugt schaltbare Nanowellen in MXenen und bewegt deren Atome mit Rekordgeschwindigkeit.
30.08.2021
Astrophysik | Optik
Neue mathematische Formeln für ein altes Problem der Astronomie
Dem Berner Astrophysiker Kevin Heng ist ein seltenes Kunststück gelungen: Auf Papier hat er für ein altes mathematisches Problem neue Formeln entwickelt, die nötig sind, um Lichtreflektionen von Planeten und Monden berechnen zu können.
31.08.2021
Quantenoptik | Thermodynamik
Ein Quantenmikroskop „made in Jülich“
Sie bilden Materialien mit atomarer Präzision ab und sind vielseitig einsetzbar: Forschende nutzen Rastertunnelmikroskope seit vielen Jahren, um die Welt des Nanokosmos zu erkunden.
30.08.2021
Quantenphysik | Thermodynamik
Extrem lang und unglaublich kalt
Bei der Erforschung der Welleneigenschaften von Atomen entsteht am Zentrum für angewandte Raumfahrttechnologie und Mikrogravitation (ZARM) der Universität Bremen für wenige Sekunden einer der „kältesten Orte des Universums“.
25.08.2021
Quantenoptik
Laserstrahlen in Vakuum sichtbar gemacht
Einen Lichtstrahl kann man nur dann sehen, wenn er auf Materieteilchen trifft und von ihnen gestreut oder reflektiert wird, im Vakuum ist er dagegen unsichtbar.
18.08.2021
Quantenphysik
Suprasolid in eine neue Dimension
Quantenmaterie kann gleichzeitig fest und flüssig, also suprasolid sein: Forscher haben diese faszinierende Eigenschaft nun erstmals entlang zweier Dimensionen eines ultrakalten Quantengases erzeugt.
18.08.2021
Teilchenphysik
Verwandlung im Teilchenzoo
Eine internationale Studie hat in Beschleuniger-Daten Hinweise auf einen lang gesuchten Effekt gefunden: Die „Dreiecks-Singularität“ beschreibt, wie Teilchen durch den Austausch von Quarks ihre Identität ändern und dabei ein neues Teilchen vortäuschen können.
18.08.2021
Plasmaphysik
Ein Meilenstein der Fusionsforschung
Am Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) in Kalifornien ist in diesen Tagen ein Durchbruch in der Fusionsforschung geglückt.
16.08.2021
Festkörperphysik | Quantenoptik
Ultraschnelle Dynamik in Materie sichtbar gemacht
Ein Forschungsteam hat eine kompakte Elektronen-„Kamera“ entwickelt, mit der sich die schnelle innere Dynamik von Materie verfolgen lässt.
16.08.2021
Elektrodynamik | Teilchenphysik
Wie sich Ionen ihre Elektronen zurückholen
Was passiert, wenn Ionen durch feste Materialien geschossen werden?