Cycloserin

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Strukturformel
Strukturformel von Cycloserin
Allgemeines
Freiname Cycloserin
Andere Namen
  • D-4-Amino-3-isoxazolidinon
  • (R)-4-Amino-1,2-oxazolidin-3-on
  • Oxamycin
Summenformel C3H6N2O2
CAS-Nummer 68-41-7
PubChem 6234
ATC-Code

J04AB01

DrugBank APRD00894
Kurzbeschreibung

weißer bis blassgelber, kristalliner Feststoff[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antibiotikum

Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse 102,09 g·mol−1
Schmelzpunkt

155–156 °C (Zersetzung)[2][3]

pKs-Wert

4,5 [2]

Löslichkeit

gut löslich in Wasser: 100 g·l−1 (20 °C)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][1]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 20-5
S: 36/37-38
LD50
  • 560 mg·kg−1 (Mensch, oral, TDLo)[6]
  • 60 mg·kg−1 (Frau, oral)[7]
  • 5.290 mg·kg−1 (Maus, oral)[8][1]
  • 5 g·kg−1 (Ratte, oral)[8]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Cycloserin (Handelsname: Seromycin®(USA)) ist eine heterocyclische organische Verbindung, die zu den Oxazolidinonen zählt. Die Substanz wird als antibiotisch wirksamer Arzneistoff zur Behandlung von Tuberkulose verwendet. Cycloserin gilt als Mittel der zweiten Wahl und wird nur dann eingesetzt, wenn der Erreger gegen andere Antibiotika resistent ist.

Natürliches Vorkommen und Herstellung

Cycloserin wird von verschiedenen Streptomyceten wie Streptomyces garyphalus, S. archidaceus und S. lavedulae produziert, aus denen es durch Fermentation gewonnen werden kann. Technisch wird die Verbindung aus der Aminosäure D-Serin durch Umsetzung mit Methanol und Chlorwasserstoff und darauffolgender Umsetzung mit Phosphorpentachlorid PCl5 und Cyclisierung mit Hydroxylamin hergestellt. Eine einfache Labormethode ist inzwischen bekannt.[2][9]

Eigenschaften

Cycloserin ist ein gut wasserlösliches, hygroskopisches, kristallines Pulver von weißer bis hellgelber Farbe. In wässriger Lösung – bei pH-Werten von 7 und kleiner – zersetzt sich Cycloserin rasch. Die Lösung reagiert sauer (pKs ≈4,5).[2]

Verwendung als Arzneimittel

In der Behandlung der Tuberkulose wird das D-Enantiomer (D-Cycloserin) in Dosen von 0,5 g (Kinder) bis 1 g pro Tag (Erwachsene) oral verabreicht. Die Resorption erfolgt nahezu vollständig; Elimination geschieht renal. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 10 Stunden.[10] Das Wirkoptimum von Cycloserin liegt bei einem pH-Wert von 6,4 bis 7,4. Gegen entsprechend empfindliche Stämme Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien sowie gegen Mycobacterium tuberculosis zeigt Cycloserin je nach Konzentration bakteriostatische oder bakterizide Wirkung. D-Cycloserin inhibiert sowohl die Alanin-Racemase als auch die D-Alanyl-D-Alanin-Synthetase, beides Enzyme, die für die Synthese der bakteriellen Zellwand essentiell sind. Das L-Enantiomer hemmt eine Reihe Vitamin B6-abhängiger Enzyme und ist für den Menschen stärker toxisch.

Bislang erst in Anfängen erforscht ist der Einsatz von Cycloserin in der Verhaltenstherapie. Die Psychotherapie bestimmter Angststörungen verlief unter einer begleitenden Behandlung mit Cycloserin deutlich effektiver.[11] Dabei wirkt Cycloserin nicht angstdämpfend, sondern verstärkt die Wirkung des in Form einer Angstexposition angewendeten psychotherapeutischen Verfahrens. Hierin wird der Patient wiederholt mit der angstauslösenden Situation konfrontiert und lernt nach und nach, dass seine Angst in Wirklichkeit unbegründet ist: er verliert die Angst. Wenige, niedrig dosierte Gaben von Cycloserin führten dazu, dass dieser Lernvorgang rascher abgeschlossen war. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass diese Wirkung des Cycloserins durch die Beeinflussung von NMDA-Rezeptoren in der Amygdala entsteht. NMDA-Rezeptoren spielen eine wesentliche Rolle im biochemischen Mechanismus für Lernen und Gedächtnis.

Nebenwirkungen und Sicherheitshinweise

Cycloserin zeigt schon in therapeutischen Dosen von 12 bis 15 mg/kg Körpergewicht – vorwiegend neurotoxische – Nebenwirkungen,[10] was etwa 75 % aller unerwünschten Wirkungen ausmacht. Dabei treten als Symptome Hautausschlag, Schläfrigkeit, Schwindel, Desorientierung, Übererregbarkeit, Kopfschmerzen und Euphorie bis hin zu Krampfanfällen und Depressionen – auch mit suizidaler Tendenz – auf. In Deutschland ist Cycloserin selbst wegen der starken Nebenwirkungen nicht als Arzneistoff zugelassen;[12] als Tuberkulose-Medikament eingesetzt wird das Cycloserin-Derivat Terizidon, dies jedoch auch nur als Mittel der zweiten Wahl.[13][14]

Die Nebenwirkungen treten meist bei langfristiger Gabe hoher Dosen auf. In der jüngeren Forschung, die u. a. die verstärkenden Eigenschaften von Cycloserin auf die Verhaltenstherapie untersucht, werden geringe Dosen für eine sehr kurze Zeit eingesetzt. Meist werden ein oder zwei Dosen 50–500 mg Cycloserin im Abstand von mindestens einer Woche gegeben. Entsprechend sind schwere Nebenwirkungen als eher unwahrscheinlich einzuschätzen.[15]

Für den Menschen wurden Letale Dosen zwischen 60 und 560 mg/kg Körpergewicht berichtet,[6][7] während die Giftigkeit für Mäuse und Ratten gering ist (LD50 ≈5 g/kg[8]).

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2 Datenblatt Cycloserin bei Acros, abgerufen am 7. Januar 2008.
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 A. W. Frahm, H. H. J. Hager, F. v. Bruchhausen, M. Albinus, H. Hager: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis: Folgeband 4: Stoffe A-K., Birkhäuser, 1999, ISBN 978-3-540-52688-9.
  3. Cycloserin bei ChemIDplus.
  4. Datenblatt D-Cycloserine bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. März 2011.
  5. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  6. 6,0 6,1 Diseases of the Chest. Vol. 29, Pg. 241, 1956.
  7. 7,0 7,1 British Medical Journal. Vol. 1, Pg. 907, 1965.
  8. 8,0 8,1 8,2 Antibiotics and Chemotherapy. Vol. 6, Pg. 360, 1956.
  9. Li X, Meng X, Duan H, et al.: Original and efficient synthesis of D-cycloserine. In: Arch. Pharm. (Weinheim). 343, Nr. 8, August 2010, S. 473–5. doi:10.1002/ardp.200900316. PMID 20803624.
  10. 10,0 10,1 Friedrich Kummer, Nikolaus Konietzko, Tullio C. Medici(Hrsg.): Pharmakotherapie bronchopulmonaler Erkrankungen. Springer, Wien/New York 1999, ISBN 3-211-83061-8, S. 236.
  11. Hofmann, SG. et al. (2006): Augmentation Treatment of Psychotherapy for Anxiety Disorders with D-Cycloserine (PDF, engl.). CNS drug rev. 12(3–4): 208–217, PMID 17227287.
  12. Flexikon: Cycloserin..
  13. Flexikon: Medikamentöse Tuberkulosetherapie..
  14. Pharmazie.com: Beipackzettel „Terivalidin-Kapseln“ (PDF).
  15. Otto MW, Basden SL, Leyro TM, McHugh RK, Hofmann SG: Clinical perspectives on the combination of D-cycloserine and cognitive-behavioral therapy for the treatment of anxiety disorders. In: CNS Spectrums. 12, Nr. 1, Januar 2007, S. 51–66, 59–61. PMID 17192764. Abgerufen am 27. November 2009.
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