NMDA-Rezeptor

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NMDA-Rezeptor

Sekundär- bis Quartärstruktur Heterotrimer (1+2+3)
Bezeichner
Gen-Name(n) GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C, GRIN2D, GRIN3A, GRIN3B
Transporter-Klassifikation
TCDB 1.A.10.1.6
Bezeichnung glutamatgesteuerter Ionenkanal

Schematischer Schnitt in der Seitenansicht einschließlich Bindestellen

NMDA-Rezeptoren gehören zu den ionotropen Glutamatrezeptoren. Das sind Ionenkanäle in der Zellmembran, die durch die Bindung ihres Liganden Glutamat aktiviert werden.

Name

Der Name „NMDA-Rezeptor“ rührt daher, dass diese Rezeptoren durch die Bindung des für sie spezifischen Agonisten N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) aktiviert werden können. Dieser Stoff kommt im Körper normalerweise nicht vor, führt aber im Experiment zur Öffnung der Ionenkanal-Untereinheit des sog. Rezeptors.

Funktion

In der postsynaptischen Membran lokalisiert, steuern sie nicht-selektiv für Kationen den Ionenfluss an der nachgeschalteten Nervenzelle der Synapse. Der Kanal besitzt verschiedene Bindungsstellen, an die unterschiedliche Liganden andocken und so die Rezeptor-Funktion steuern. Liganden sind vereinfacht als Botenstoffe zu verstehen, die an bestimmten Bindungstellen am Rezeptor binden und die Änderungen in der Struktur des Rezeptors/Kanals verursachen, was letztlich die Kanalleitfähigkeit beeinflusst. Neben der Bindungsstelle für den eigentlichen Botenstoff Glutamat (der somit als Agonist bezeichnet wird) und einer Bindungsstelle für den Coagonisten Glycin zeigt der NMDA-Rezeptor Bindungsstellen für Stoffe, die die Aktivität verhindern, so genannte Antagonisten. Dabei wird unterschieden in eine Bindungsstelle für kompetitive Antagonisten (z. B. CPP oder APV), Bindungsstellen für Polyamine, Protonen und Zink-Ionen und eine Bindungsstelle für nicht-kompetitive Antagonisten. An diese Bindungsstelle im Inneren des Ionenkanals binden zum Beispiel dissoziative Drogen wie das Ketamin, das PCP oder das MK-801 und wirken dort als Kanalblocker.

NMDA-Rezeptoren vermitteln im Vergleich zu AMPA-Rezeptoren eine langsamere postsynaptische Stromkomponente, deren Dauer im Bereich einiger hundert Millisekunden für synaptische Verschaltungen sehr lang andauert. Ihre Permeabilität in Prinzipalneuronen für Calcium liegt um das fünfzigfache höher als die der AMPA-Rezeptoren. Demgegenüber ist allerdings die Leitfähigkeit der NMDA-Rezeptoren bei negativen Membranpotentialen (< -30mV) sehr gering, weil der Kanal mit Magnesium-Ionen blockiert ist.

Ein negatives Membranpotential, also ein Überschuss positiv geladener Ionen im Extrazellularraum gegenüber dem Inneren der Zelle, bezeichnet man als Ruhemembranpotenzial einer elektrisch erregbaren Zelle. Erregungszustände gehen mit einer Änderung des elektrischen Potentials über der Membran einher; das zahlenmäßige Verhältnis Außen : Innen positiver bzw. negativer Ionen gleicht sich lokal begrenzt einander an (Depolarisation). Erst bei ausreichender Depolarisierung der postsynaptischen Membran tragen auch die NMDA-Rezeptoren zum synaptischen Strom bei. Diese Eigenschaft, nur bei gleichzeitiger prä- und postsynaptischer Aktivität leitfähig (insbesondere für Calcium) zu sein, macht die NMDA-Rezeptoren zu idealen molekularen Koinzidenzdetektoren. Das gleichzeitige Eintreten beider Ereignisse (nämlich erregter prä- und postsynaptischer Nervenzellen) ist nicht der Regelfall und deutet darauf hin, dass die entsprechende Synapse zwischen zwei Nervenzellen besonders häufig benutzt wird. Man nimmt heute an, dass die Leitfähigkeitserhöhung des NMDA-Rezeptors eins der wesentlichen Elemente für die Induktion synaptischer Plastizität ist und damit einen molekularen Mechanismus für Lernen und Gedächtnis darstellt.

Das Modell besagt, dass NMDA-Rezeptoren bestimmter synaptischer Bahnen, die sehr häufig benutzt werden, durch die ständige Depolarisation der postsynaptischen Membran deblockiert werden und somit diese Bahnen besser leitfähig werden als alternative Verschaltungsmuster. Somit werden bestimmte „Wege“ gebahnt, ein wesentlicher Prozess des Lernens. So lässt es sich verstehen, dass eine pathologische Fehlsteuerung der NMDA-Rezeptoren mit der Krankheit Schizophrenie in Verbindung gebracht wird. Auch für die sogenannten Nahtod-Erfahrungen wird eine Beeinflussung (Blockade) von NMDA-Rezeptoren verantwortlich gemacht, denn NMDA-Antagonisten wie Ketamin oder Phencyclidin können solche Effekte hervorrufen.

NMDA-Rezeptor-Neurotoxizität (Olneys Läsionen)

Als die Stoffgruppe der NMDA-Rezeptorantagonisten entdeckt wurde, war zuerst kein schädliches Potential bekannt. Erst John W. Olney et al. zeigten, dass Gaben der NMDA-Rezeptorantagonisten Dizocilpin, Phencyclidin, Ketamin und Dextromethorphan, sowohl in oraler als auch intravenöser Applikation, Läsionen im Gehirn von Ratten verursachen.[1] Ob solche Läsionen auch im Gehirn von Menschen auftreten können ist noch unklar, da keine entsprechenden Studien durchgeführt wurden. Der amerikanische Dextromethorphan-Forscher William E. White sagte 1998 in seiner DXM-FAQ, er sei überzeugt, dass die NMDA-Rezeptorantagonisten, auch bekannt als Dissoziativa (dissoziative Drogen), Läsionen bei Menschen verursachen. Er widerrief diese Aussage jedoch 2003.[2]

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. Olney J, Labruyere J, Price M: Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. In: Science. 244, Nr. 4910, 1989, S. 1360–2. doi:10.1126/science.2660263. PMID 2660263.
  2. Anderson C (1. Juni 2003): The Bad News Isn't In : A Look at Dissociative-Induced Brain Damage and Cognitive Impairment. In: Erowid DXM Vaults : Health. Abgerufen am 17. Dezember 2008.

Weblinks

 Commons: NMDA receptor – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Vorlage:Commonscat/WikiData/Difference

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