NKp46

Vorhandene Strukturdaten: 1oll, 1p6f
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 283 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Typ-1-Transmembranprotein
Isoformen 5
Bezeichner
Gen-Namen NCR1; CD335
Externe IDs OMIM: 604530 UniProtO76036
Vorkommen
Homologie-Familie NCR1
Übergeordnetes Taxon Höhere Säugetiere

NKp46 (Gen: NCR1) ist ein Rezeptor-Protein, das in der Zellmembran von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) in allen höheren Säugetieren lokalisiert ist. NKp46 trägt zur Fähigkeit der Killerzellen bei, Freund von Feind(-Zelle) zu unterscheiden und entsprechend die Aktivität der Killerzelle zu bremsen oder hochzufahren.[1][2][3]

Physiologie

NK-Zellen erkennen mit diesem Rezeptor verschiedene Zielzellen, werden aktiviert und zerstören diese Zielzellen. Hierdurch werden Tumorzellen und mit Bakterien oder Viren befallene Zellen eliminiert.

Molekulare Struktur

Strukturell besteht das Protein aus zwei C2-Typ-Immunglobulin ähnlichen Domänen mit einem strukturvariablen Verbindungsstück, eine Transmembranregion mit charakteristischen positiv und negativ geladenen Aminosäuren und eine kleine intrazelluläre Domäne. Es finden sich drei Glycosylierungsstellen.[4][5]

Zielstrukturen

Diese sind i.W. nicht bekannt, diskutiert sind Heparansulfat-Proteoglykane der Zelloberfläche und extrazellulär zugängliches Vimentin, strukturell nicht charakterisiert aber sicherlich ubiquitär vorkommend zellmembranexprimierte Zielstrukturen. Darüber hinaus werden -über die Gylcosylierung- Neuraminsäure erkennende virale Moleküle, zum Beispiel Influenza-Hämagglutinine und Sialidasen, gebunden.[6][7]

Zielstrukturen exprimierende Zellen

Erkannt werden Tumorzellen (zum Beispiel Myelomzellen) und mit intrazellulären Erregern (zum Beispiel Mykobakterien/ Tuberkulose, Salmonellen, Trypanosomen) sowie einigen Viren (zum Beispiel Influenza, Sendai, Vaccinia) infizierte Zellen.[8][9][7][10][11][12][13]

Signaltransduktion

Mit der Transmembranregion bindet NKp46 (über Salzbrücken) an zwei Moleküle, das CD3ζ und den sog. Fcγ-Rezeptor; beide verfügen intrazellulär über ein sog. ITAM Motiv, welches zur Aktivierung der kleinen Tyrosinkinase syk führt.[14]

Exprimierende Zellen

Nahezu ausschließlich NK-Zellen, und zwar in allen Differenzierungsstufen. Beschrieben ist eine atypische T-ALL-Zelllinie (NKT-ähnlich/ NT-ähnlich), welche in klinischen Studien geprüft wird.[15][4][16]

Funktionsdefekte

Eine reduzierte Membranexpression der drei NCR sehen wir in der chronischen Hepatitis C und der chronischen HIV-Infektion.[17][18].

Einzelnachweise

  1. UniProt O76036
  2. Moretta L. et al. (2004): Unravelling natural killer cell function: triggering and inhibitory human NK receptors. In: EMBO J. 23(2):255-259. PMID 14685277
  3. Biassoni R. et al. (2003): Human natural killer cell receptors: insights into their molecular function and structure. In: J. Cell. Mol. Med. 7(4):376-387. PMID 14754506
  4. 4,0 4,1 Pessino A. et al., Molecular cloning of NKp46: a novel member of the immunoglobulin superfamily involved in triggering of natural cytotoxicity. J Exp Med 188(5):953-60 (1998) PMID 9730896
  5. Foster CE. et al., Crystal structure of the human natural killer (NK) cell activating receptor NKp46 reveals structural relationship to other leukocyte receptor complex immunoreceptors. J Biol Chem 278(46):46081-6 (2003) PMID 12960161
  6. Bloushtain N. et al. (2004): Membrane-associated heparan sulfate proteoglycans are involved in the recognition of cellular targets by NKp30 and NKp46. In: J. Immunol. 173(4):2392-2401. (2004) PMID 15294952
  7. 7,0 7,1 Garg, A. et al. (2006): Vimentin expressed on Mycobacterium tuberculosis-infected human monocytes is involved in binding to the NKp46 receptor. In: J. Immunol. 177(9):6192-6198. PMID 17056548
  8. El-Sherbiny, YM. et al. (2007): The requirement for DNAM-1, NKG2D, and NKp46 in the natural killer cell-mediated killing of myeloma cells. In: Cancer Res. 67(18):8444-8449. PMID 17875681
  9. Vankayalapati, R. et al. (2002): The NKp46 receptor contributes to NK cell lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. In: J. Immunol. 168(7):3451-3457. PMID 11907104
  10. Vankayalapati, R. et al. (2006): Role of NK cell-activating receptors and their ligands in the lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. In: J. Immunol. 175(7):4611-4617. PMID 16177106
  11. Draghi M. et al. (2007): NKp46 and NKG2D recognition of infected dendritic cells is necessary for NK cell activation in the human response to influenza infection. In: J. Immunol. 178(5):2688-2698. PMID 17312110
  12. Markel, G. et al. (2004): The mechanisms controlling NK cell autoreactivity in TAP2-deficient patients. In: Blood. 103(5):1770-1778. PMID 14604968
  13. Chisholm, S.E. et al. (2006): Recognition of vaccinia virus-infected cells by human natural killer cells depends on natural cytotoxicity receptors. In: J. Virol. 80(5):2225-2233. PMID 16474130
  14. Westgaard IH. et al., Rat NKp46 activates natural killer cell cytotoxicity and is associated with FcepsilonRIgamma and CD3zeta. J Leukoc Biol 76(6):1200-6 (2004) PMID 15356098
  15. Sivori S. et al., p46, a novel natural killer cell-specific surface molecule that mediates cell activation. J Exp Med 186(7):1129-36 (1997) PMID 9314561
  16. Brando C. et al., Receptors and lytic mediators regulating anti-tumor activity by the leukemic killer T cell line TALL-104. J Leukoc Biol 78(2):359-71 (2005) PMID 15937142
  17. Nattermann J. et al., Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C. Gut 55(6):869-77 (2006) PMID 16322112
  18. De Maria A. et al., The impaired NK cell cytolytic function in viremic HIV-1 infection is associated with a reduced surface expression of natural cytotoxicity receptors (NKp46, NKp30 and NKp44). Eur J Immunol 33(9):2410-8 (2003) PMID 12938217