Febuxostat


Febuxostat

Strukturformel
Strukturformel von Febuxostat
Allgemeines
Freiname Febuxostat
Andere Namen
  • 2-(3-Cyan-4-isobutyloxyphenyl)-4-methylthiazol-5-carbonsäure (IUPAC)
  • Febuxostatum (Latein)
Summenformel C16H16N2O3S
CAS-Nummer 144060-53-7
PubChem 134018
ATC-Code

M04AA03

DrugBank DB03786
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Urikostatika

Wirkmechanismus

Xanthinoxidase-Inhibitor

Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse 316,38 g·mol−1
Schmelzpunkt
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
keine Einstufung verfügbar

H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Febuxostat (Handelsname ADENURIC®, Vertrieb Berlin-Chemie/Menarini) ist ein Arzneistoff der zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Ablagerungen von Uratkristallen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis), zugelassen ist.[3]

Pharmakologie

Purin.svg Allopurinol V.1.svg Febuxostat Structural Formulae V.1.svg
Purin Allopurinol Febuxostat

Pharmakodynamik

Febuxostat gehört – zusammen mit Allopurinol – zur Wirkstoffgruppe der Urikostatika. Als selektiver Hemmer der Xanthinoxidase führt es zu einer verminderten Harnsäurebildung durch kompetitive Hemmung der Xanthinoxidase, die Hypoxanthin in Xanthin und weiter in Harnsäure oxidiert. Zusätzlich bewirkt die dadurch erhöhte Hypoxanthinkonzentration eine Hemmung der Purinsynthese.[4] Febuxostat ist ein stärker selektiver und wirksamerer Hemmstoff der Xanthinoxidase als Allopurinol. Versuchsergebnisse weisen darauf hin, dass Febuxostat sowohl die oxidierte, als auch die reduzierte Form der Xanthinoxidase hemmt. In einer therapeutischen Konzentration hemmt Febuxostat im Gegensatz zu Allopurinol keine anderen Enzyme, die im Purin- oder Pyrimidinstoffwechsel involviert sind (Guanin-Deaminase, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase, Orotat-Phosphoribosyl-Transferase, Orotidin-Monophosphat-Decarboxylase oder Purin-Nukleosid-Phosphorylase).

Pharmakokinetik

- Ungefähr 99,2 % von Febuxostat ist an Plasmaproteine gebunden (vorrangig an Albumin). - Febuxostat wird sowohl durch Syntheseleistungen der Leber und als auch der Nieren eliminiert. - Die Resorption von Febuxostat ist schnell und hoch (mindestens 84 %). - Tmax* = 1,0 – 1,5 h - Nach einfachen oder wiederholten oralen Dosen von Febuxostat 80 und 120 mg einmal pro Tag beträgt die Cmax* ungefähr 2,8-3,2 μg/ml und 5,0-5,3 μg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung von Febuxostat wurde noch nicht untersucht. - Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Febuxostat beträgt ca. 5 bis 8 Stunden. - Die verstoffwechsselung erfolg in der Leber über das Uridinphosphatglucoronyltransferase(UDPGT)-Enzymsystem und das Cytochrom P450 (CYP)-System. Oxidative Metaboliten werden vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet und Febuxostatglucoronid hauptsächlich durch UGT1A1, 1A8 und 1A9. - Die Elimination erfolgt zu etwa gleichen teilen sowohl über die Leber als auch über die Niere. Bei leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigiung der Nierenfunktion (Kreatininclearence 30 - 80 ml/min)ist keine Dosisanpassung erforderlich. Weder Alter noch Geschlecht üben einen signifikanten Einfluss auf Pharmakokinetik von Febuxostat aus, sodass auch bei Patienten über 65 Jahre keine Dosisanpassung erfolgen muss. Nach Einnahme multipler Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung veränderte sich die Cmax und AUC nicht signifikant im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung durchgeführt.

Arzneimittelwechselwirkungen

Febuxostat kann ohne Dosisanpassung zusammen mit Colchicin (2 x tägl. 0,6 mg) mit NSAR wie Naproxen und Indomethacin, Hydrochlorothiazid, Warfarin und Desipramin (CYP2D&-Substrat) angewendet werden. Da Azathioprin und 6-Mercaptopurin über die Xanthinoxidase verstoffwechselt werden und deshalb aus der Komedikation mit Febuxostat schwere Nebenwirkungen möglich sind, wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Wirksamkeit

Febuxostat senkte in einer randomisierten Studie den Harnsäurespiegel zuverlässiger auf Normwerte als Allopurinol. Das Wiederauftreten einer symptomatischen Gicht oder die Reduktion von Gichtablagerungen waren vergleichbar.[5]

Unerwünschte Wirkungen

Als Nebenwirkungen wurden 3,5 % Leberfunktionsstörungen beobachtet. Diese Rate ist unter Allopurinolgabe vergleichbar beobachtet worden. In rund der Hälfte der Fälle mit Leberfunktionsstörungen musste die Therapie abgebrochen werden. Seltenere Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit und allergischer Hautausschlag. Eine erhöhte Rate von kardialen Ereignissen konnte bisher nicht bestätigt werden. [6] Das unter Allopurinol sehr selten beobachtete Stevens-Johnson-Syndrom ist in den Zulassungsstudien bei Febuxostat nicht aufgetreten.[6] Nach Marktzulassung kam es allerdings selten zu schweren Hypersensititivitätsreaktionen einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms. Eine Häufung bei Patienten mit bereits stattgehabten allergischen Reaktionen auf Allopurinol wurde beobachtet.[7]

Literatur

  • Schumacher HR, Becker MA, Lloyd E, MacDonald PA, Lademacher C: Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study. In: Rheumatology (Oxford, England). 48, Nr. 2, Februar 2009, S. 188–194. PMID 19141576.
  • Okamoto K, Eger BT, Nishino T, Kondo S, Pai EF, Nishino T: An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition. In: The Journal of Biological Chemistry. 278, Nr. 3, Januar 2003, S. 1848–1855. PMID 12421831.
  • Edwards NL, Febuxostat: A new treatment for hyperuricemia in gout, Rheumatology Vol. 48 Nr. 1 2009 ii15-ii19
  • Schumacher HR, Becker MA, Wortmann RL, MacDonald PA, Hunt B, Streit J, Lademacher C, Joseph-Ridge N: Effects of Febuxostat versus Allopurinol and Placebo in Reducing Serum Urate in Subjects with Hyeruricemia and Gout: A 28-Week, Phase III, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trial Arthritis Rheum 2008; 59: 1540-1548
  • Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, Streit J, Joseph-Ridge N:Febuxostat compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout N Engl J Med 2005; 353: 2450-2461
  • Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, Lloyd E, Lademacher C:Clinical Efficacy and Safety of Successful Longterm Urate Lowering with Febuxostat or Allopurinol in Subjects with GoutJ Rheumatol 2009; 36: 1273-1282
  • Becker MA, Schumacher HR, Espinoza RL, Wells AF, Hunt B, MacDonald PA, Lloyd E, Lademacher C: The urat-lowering efficacy and safety of Febuxostat in the treatment of the hyeruricemia of Gout: The CONFIRMS trialArthritis Research & Therapy 2010; 12: R63 http://arthritis-research.com/content/12/2/R63

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. Hu M, Tomlinson B: Febuxostat in the management of hyperuricemia and chronic gout: a review. In: Therapeutics and Clinical Risk Management. 4, Nr. 6, Dezember 2008, S. 1209–1220. PMID 19337428. Volltext bei PMC: 2643102. Abgerufen am 14. August 2010.
  4. Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL, et al.: Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. In: The New England Journal of Medicine. 353, Nr. 23, Dezember 2005, S. 2450–2461. doi:10.1056/NEJMoa050373. PMID 16339094. Abgerufen am 20. August 2010.
  5. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, MacDonald PA, Eustace D : Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout., N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2450-61. PMID 16339094
  6. 6,0 6,1 P Christalla, K. Wittköpper, A. Al-Armouche : Febuxostat, ein neues Pharmakon zur Behandlung der Gicht, Der Kardiologe, Januar 2011, S. 45-50.
  7. Rote-Hand-Brief "Wichtige Informationen zum Zusammenhang des Risikos für schwere Hypersensitivitätsreaktionen, darunter auch Stevens-Johnson-Syndrom und akute anaphylaktische Reaktionen / Schock mit Adenuric® (Febuxostat)" vom 21. Mai 2012 online verfügbar als pdf; zuletzt abgerufen am 27. Mai 2012.

Weblinks


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