Morphin


Morphin

Dieser Artikel bezieht sich auf das umgangssprachlich als Morphium bezeichnete Opiat Morphin; weitere Bedeutungen unter Morphium (Begriffsklärung)
Strukturformel
Strukturformel von Morphin
Allgemeines
Name Morphin
Andere Namen
  • IUPAC: (5R,6S,9R,13S,14R) -4,5-Epoxy-N-methylmorphinan -7-en-3,6-diol
  • (−)-Morphin
  • Latein: Morphinum
Summenformel C17H19NO3
CAS-Nummer
  • 57-27-2 (freie Base)
  • 52-26-6 (Hydrochlorid)
  • 6211-15-0 (Sulfat-Salz-Pentahydrat)
PubChem 5288826
ATC-Code

N02AA01

DrugBank APRD00215
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Opioid-Analgetikum

Verschreibungspflichtig: BtMG
Eigenschaften
Molare Masse 285,34 g·mol−1
Aggregatzustand

Feststoff[1]

Schmelzpunkt

253–254 °C[2]

pKs-Wert

8,21 (25 °C)[1]

Löslichkeit

H2O: 40 g·l−1 (20 °C, als Hydrochlorid)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302
P: keine P-Sätze [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][1]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 22
S: keine S-Sätze
LD50

335 mg·kg−1 (Ratte p.o.)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Morphin (ehemals Morphium) ist ein Haupt-Alkaloid des Opiums und zählt damit zu den Opiaten bzw. Opioiden. Es wird in der Medizin als eines der stärksten bekannten natürlichen Schmerzmittel (Analgetikum) eingesetzt. Es ist das erste in Reinform isolierte Alkaloid.

Geschichte und Namensgebung

Morphin wurde erstmals 1804 von dem deutschen Apotheker Friedrich Wilhelm Adam Sertürner in Paderborn isoliert,[5][6] die korrekte Summenformel wurde erst im Jahre 1848 durch Auguste Laurent ermittelt. Sertürner nannte den Stoff zunächst Morphium nach Morpheus, dem griechischen Gott der Träume. Erst später bekam die Droge den Namen „Morphin“, der heute hauptsächlich in Gebrauch ist. Bis zur Aufstellung der endgültigen Strukturformel vergingen weitere 77 Jahre.[7] Kurz zuvor wurde Morphin bereits von Armand Séguin und Bernard Courtois entdeckt, jedoch zunächst nur am eigenen Institut vorgestellt und erst 1816 publiziert.[8][9]

Vorkommen und Biosynthese

Morphin wird aus Opium, d. h. aus dem getrockneten Milchsaft des Schlafmohns (Papaver somniferum), gewonnen. Die Totalsynthese ist aufwendig und liefert geringe Ausbeuten – bei der Fuchs-Synthese beträgt sie etwa 10 %. Die Ausgangsstoffe dazu sind Phenylalanin und 4-Hydroxyphenyl-acetaldehyd. Dabei ist Norcoclaurin ein wichtiges Zwischenprodukt. Über Reticulin werden dann die Morphinan-Alkaloide gebildet, zu denen das Morphin gehört.

Auch Säugetiere können Morphin enzymatisch aus L-Tyrosin und L-Dopa aufbauen.

Anwendung

Morphin wird zur Behandlung von starken und stärksten Schmerzen verwendet. Als Darreichungsformen gibt es Retardkapseln und -Tabletten, Brausetabletten, Tropfen, Retard-Granulat, Zäpfchen sowie Injektionslösungen. Mit der umgangssprachlichen Bezeichnung „Morphinpflaster“ sind Pflaster mit anderen Opioiden, z. B. Fentanyl, gemeint.

Im Vergleich zu anderen Ländern wird in Deutschland Morphin seltener verschrieben. Zum Beispiel ist die verordnete Gesamtmenge für Tumorpatienten in Dänemark siebenmal höher. Schätzungen zufolge erhält nur jeder 4. Patient, der ein mittelstarkes Opioid benötigt, ein entsprechendes Präparat; bei denjenigen, die ein hochpotentes Opioid benötigen, liegt die Quote bei nur 5 %. Der Grund hierfür kann sowohl in der Angst vor starken Nebenwirkungen als auch im bürokratischen Verschreibungsverfahren, das speziell zu beantragende Betäubungsmittelrezeptformulare erfordert, liegen. Umfragen Ende der 1990er-Jahre haben gezeigt, dass lediglich ein Drittel der niedergelassenen Allgemeinmediziner über die notwendigen BtM-Formulare verfügt, bei den Chirurgen waren es sogar nur 10 %. Als Reaktion seitens der Gesetzgebung wurden im Jahr 2001 die verschreibbaren Höchstmengen angehoben und der entsprechende Formalismus vereinfacht.[10]

Die Behandlung mit Morphin sollte nach den WHO-Prinzipien, d. h. nach einem abgestuften Plan (Dosissteigerung wie auch Dosisreduktion) angepasst werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden.

  • möglichst orale Applikation
  • individuelle Dosierung
  • nach Möglichkeit nur zusammen mit einem zweiten, peripher wirksamen Schmerzmittel

Dieses Behandlungsschema reduziert für die Patienten das Risiko, abgesehen von der behandelbaren Verstopfung mit wesentlichen Nebenwirkungen rechnen zu müssen.

Chemie

Gewinnung

Dem wässrigen Opiumauszug wird eine Calciumchlorid-Lösung zugesetzt. Nach Abtrennung des meconsauren Calciums wird die Lösung eingedampft, wobei sich Morphin und Codein als Hydrochloride abscheiden. Die Hydrochloride werden erneut in eine wässrige Lösung gebracht, aus welcher das Morphin durch Zugabe von Ammoniak ausgefällt werden kann.

Löslichkeit

Schwer löslich in Wasser (1:5000), etwas leichter löslich in heißem Wasser, löslich in Ethanol (1:250), schwer löslich in Ether (1:7500), in Tetrachlorkohlenstoff (1:6400), leicht löslich in alkalihaltigem Wasser.

Auf Grund der schweren Löslichkeit von Morphin in Wasser werden von der pharmazeutischen Industrie vor allem das Sulfat und das Hydrochlorid hergestellt, deren Wasserlöslichkeit deutlich, d. h. etwa 300-mal besser ist. Insbesondere nach der Entdeckung der schmerzstillenden Wirkung des Morphins stellte über lange Zeit die schlechte Löslichkeit von Morphin ein ernsthaftes Problem dar, da zu Injektionszwecken eine wässrige Lösung nötig war.

3-D Modell eines Morphinmoleküls

Stabilität

Morphin ist in stark saurem und in alkalischem Milieu instabil und zersetzt sich zum farbigen Apomorphin.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Morphin wirkt zentral als Agonist an Opioidrezeptoren. Dadurch wird die Schmerzweiterleitung verhindert und das Schmerzempfinden des Patienten gesenkt. Im Vordergrund steht dabei die Aktivierung der μ-Rezeptoren. Zu κ-Rezeptoren hat Morphin eine geringere Affinität. Ein aktiver Metabolit ist das Morphin-6-Glucuronid.

Unerwünschte Nebenwirkungen

Wilhelm Schade: Die letzte Zuflucht, um 1891 (Das Gemälde stellt die Morphiumsucht dar und zeigt ein dämonisches Wesen, das Morphin einspritzt.)
Eine lokale Reaktion auf die intravenöse Verabreichung von Morphin, ausgelöst durch die Freisetzung von Histamin in den Venen.

Zu den unerwünschten Nebenwirkungen zählen:[11]

  • Abhängigkeit
  • Euphorie
  • Apathie, Dysphorie bis hin zu Depression
  • Schwere Albträume
  • Atemdepression/Atemstillstand (speziell bei Überdosierung bis hin zu einer tödlichen Lähmung des Atemzentrums)
  • Bewusstseinsstörungen wie Halluzinationen, Zeitverlustempfinden/Erinnerungslücken (Blackout)
  • Blutdruckabfall, vor allem bei intravenöser Gabe
  • Somnolenz, bis hin zum Koma vor allem bei hohen Dosen
  • Übelkeit, vor allem zu Beginn einer Therapie mit Morphin; danach eher eine Hemmung von Übelkeit
  • Verstopfung (Obstipation)

Morphin unterdrückt den Hustenreiz (antitussive Wirkung); ein anderes Alkaloid des Opiums, Codein (chemisch gesehen Methylmorphin), wird daher als Wirkstoff gegen Husten eingesetzt. Zu Beginn der Morphintherapie kann es zu Übelkeit und Erbrechen kommen, da Morphin direkt auf das Brechzentrum im Hirnstamm wirkt. Nach einiger Zeit lässt diese Nebenwirkung meist nach. Einzig die Obstipation scheint keiner Gewöhnung zu unterliegen. Bei einer Langzeitanwendung sollte daher ein Abführmittel mitverordnet werden. Bei chronischen Schmerzen sind retardierte Morphine zu bevorzugen, da es ansonsten zu einer Konditionierung und damit eher zu einer Abhängigkeit von Patienten kommt.

Bei Schmerzpatienten und angemessener Dosierung des Morphins tritt die atemdepressive Wirkung in den Hintergrund, u. a. da der Schmerzreiz selbst die Atmung stimuliert. Die Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit stellt bei sachgerechter Schmerztherapie bei chronischen Schmerzpatienten kein wesentliches Problem dar.[12]

Pharmakokinetik

Morphin weist zwar eine gute Resorption auf, die Bioverfügbarkeit ist jedoch aufgrund des hohen First-pass-Effektes gering. Die Elimination erfolgt überwiegend renal mittels hydrophiler Konjugate.
Die Wirkungsdauer beträgt 2 bis 4 Stunden.
Morphin weist keinen sogenannten Ceiling-Effekt auf.[13]

Vergiftung

Sollte eine Morphinvergiftung vorliegen, kann man diese durch Gabe von Naloxon behandeln. Naloxon wirkt als kompetitiver Antagonist, verdrängt also Morphin von den Opiatrezeptoren und hebt dadurch dessen Wirkung auf. Dabei sollte vorsichtig dosiert werden. Wird zu viel Naloxon verabreicht, kann der (morphinabhängige) Patient von der Überdosis direkt in den Entzug übergehen. Weiterhin ist zu beachten, dass die Halbwertszeit von Naloxon deutlich unter jener von Morphin liegt, der Patient also kurzzeitig beschwerdefrei ist, aber nach dem Nachlassen der Wirkung des Naloxons wieder Atemstillstand durch Opiatüberdosierung drohen kann. Eine längere Beobachtung bei Morphinintoxikationen ist deshalb Pflicht; häufig wird zur Sedation und zur Linderung einer etwaigen Entzugssymptomatik die gleichzeitige Gabe von Diazepam (Handelsname Valium) gefordert.

Die für einen durchschnittlichen Erwachsenen tödliche Morphindosis liegt bei oraler Aufnahme bei 0,2 g (bis 1,5 g bei Menschen mit einer Toleranz), nach parenteraler Applikation bei 0,1 g. Für Säuglinge können schon zwei bis drei Tropfen Opiumtinktur tödlich sein.

Verwandte Substanzen

Heroin ist ein Derivat des Morphins: 3,6-Diacetylmorphin. Es wird durch Acetylierung (Art der Umwandlung) aus Morphin gewonnen.

Rechtslage in Deutschland

Morphin ist in der Bundesrepublik Deutschland aufgrund seiner Aufführung in der Anlage 3 BtMG ein verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel. Der Umgang ohne Erlaubnis oder Verschreibung ist grundsätzlich strafbar. Weitere Informationen sind im Hauptartikel Betäubungsmittelrecht in Deutschland zu finden.

Siehe auch

Literatur

  • Waltraud Stammel, Helmut Thomas: Endogene Alkaloide in Säugetieren. Ein Beitrag zur Pharmakologie von körpereigenen Neurotoxinen. Naturwissenschaftliche Rundschau 60(3), S. 117–124 (2007), ISSN 0028-1050
  • Lüllmann, Mohr, Hein: Pharmakologie und Toxikologie. Thieme, Stuttgart/New York 2006, ISBN 3-13-368516-3.
  • Karow/Lang: Pharmakologie und Toxikologie. 17. Auflage. 2009, Thomas Karow Verlag, ISBN 978-1-00-002009-0.

Handelsnamen

Monopräparate: Capros (D), Compensan (A), Kapanol (D, CH), M-beta (D), M-long (D), Morixon (D), Morphanton (D), MSI (D), MSR (D), MST (D), M-retard (CH), M-Stada (D), MST-Continus (D, CH), Painbreak (D), Sevredol (D, CH), Sevre-Long (CH), Substitol (A), Vendal (A), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Kombinationspräparate: Spasmosol (CH)

Weblinks

 Commons: Morphin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Vorlage:Commonscat/WikiData/Difference

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Sicherheitsdatenblatt für Morphine hydrochloride – Merck 29. Dezember 2007
  2. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, S. 1083-1084, ISBN 978-0-911910-00-1.
  3. 3,0 3,1 Datenblatt Morphine sulfate salt pentahydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 11. April 2011.
  4. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  5. Morphin wurde 1804 erstmals aus dem Opium isoliert, Österreichische Apothekerkammer, zugegriffen 17. November 2008
  6. Huxtable RJ, Schwarz SK.:The isolation of morphine--first principles in science and ethics Mol Interv. 2001 Oct;1(4):189–191. Volltext (HTML) Volltext (PDF) PMID 14993340
  7. Hans Beyer und Wolfgang Walter: Organische Chemie. 20. Auflage. Hirzel Verlag Stuttgart, 1984, S. 778, ISBN 3-7776-0406-2.
  8. Patricia Swain – Bernard Courtois (1777–1838), Famed for Discovering Iodine (1811), and His Life in Paris from 1798
  9. 2007, American Chemical Society, Division of the History of Chemistry, 2007 Outstanding Paper Award, zugegriffen 12. November 2008.
  10.  Heinz Lüllmann et al.: Pharmakologie und Toxikologie. 16. Auflage. Thieme, Stuttgart 2006, ISBN 3-13-368516-3, S. Seite 276.
  11. Welche Nebenwirkungen kann Morphin haben? Abgerufen am 1. Mai 2011.
  12. Suzuki T: Modification of morphine dependence under chronic pain and its mechanism. Yakugaku Zasshi (2001) 121:909–914. PMID 11766405.
  13. Karow/Lang: Pharmakologie und Toxikologie. 17. Auflage 2009, Thomas Karow Verlag, ISBN 978-1-00-002009-0.
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