Methotrexat

Strukturformel
Struktur von Methotrexat
Allgemeines
Freiname Methotrexat
Andere Namen
  • (S)-2-{4-[(2,4-Diaminopteridin- 6-ylmethyl)methylamino] benzoylamino}pentandisäure (IUPAC)
  • Amethopterin
  • MTX
Summenformel C20H22N8O5
CAS-Nummer 59-05-2
PubChem 126941
ATC-Code
DrugBank APRD00353
Kurzbeschreibung

gelbes bis orange-braunes, kristallines Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Zytostatika

Wirkmechanismus

Dihydrofolatreduktase-Inhibitior

Verschreibungspflichtig: ja
Eigenschaften
Molare Masse 454,44 g·mol−1
Schmelzpunkt

182–189 °C[1]

Löslichkeit

prakt. unlöslich in Wasser, Dichlormethan und Ethanol (96 %), löslich in Mineralsäuren und Laugen[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301-315-319-360
P: 201-​301+310-​305+351+338-​308+313 [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][5]

T
Giftig
R- und S-Sätze R: 25-36/37/38-46-60-61
S: 26-36/37/39-45
LD50

135 mg·kg−1 (Ratte p.o.)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Methotrexat (MTX) ist ein Analogon der Folsäure (Vitamin B9). Es inhibiert (hemmt) als Folsäure-Antagonist kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Der Wirkstoff wird als Zytostatikum (Antimetabolit) in der Chemotherapie eingesetzt.

Anwendung

Methotrexat wird vor allem bei schweren Erkrankungen eingesetzt. Zur Anwendung kann der Arzneistoff peroral (p.o.), intravenös (i.v.), intraarteriell (i.a.), subkutan (s.c.), intrathekal, intravitreal und als intramuskuläre Injektion (i.m.) verabreicht werden. Außerdem kann Methotrexat als Infusionslösung zur intravenösen, intramuskulären, intraarteriellen und zur intrathekalen Applikation angewendet werden.

Bei Anwendung von hochdosiertem Methotrexat (mehr als 500 mg/m² KOF) ist die zeitlich in definierten Abständen erfolgende Gabe von Folinsäure (ein Antagonist und Antidot von Methotrexat) zwingend, da ansonsten schwere Komplikationen drohen. Auch niedrig dosiertes Methotrexat erfordert manchmal eine Zusätzliche Therapie mit Folinsäure/ Folsäure. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (meistens intravenös bis zu 3000 ml/m² KOF/Tag) ist ebenfalls sehr wichtig zur Gewährleistung einer regelrechten Ausscheidung von Methotrexat. Zusätzlich wird der Harn stark alkalisiert, da die Löslichkeit von MTX aufgrund des Glutaminsäurerestes stark pH-abhängig ist. Bei einer Methotrexat-Vergiftung (beispielsweise bei Nicht-Ausscheiden von Methotrexat über die Niere) ist die Gabe des Methotrexat-spaltenden Enzyms Carboxypeptidase G2 erfolgreich. Diese baut MTX durch Abspaltung des Glutaminsäurerestes zu einem Metaboliten ab. Da die Wasserlöslichkeit dieses Metaboliten allerdings auch niedrig ist und weiterhin auch das Antidot Calciumfolinat abgebaut wird, wird diese Notfallbehandlung noch kritisch diskutiert.

Krebserkrankungen

Der Einsatz von Methotrexat bei Krebserkrankungen erfolgt fast immer in Kombination mit anderen Zytostatika. Zumeist wird Methotrexat dabei als intravenöse Infusion verabreicht. Subkutane Injektionen und intrathekale Gaben sind aber auch möglich. Methotrexat wird bei nachfolgenden Krebserkrankungen eingesetzt:

  • Akute lymphatische Leukämie (ALL) – Kinder und Erwachsene
  • Urothelkarzinom der Harnblase
  • Mammakarzinom
  • Medulloblastom, Ependymom – Kinder und Erwachsene
  • Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) – Kinder und Erwachsene
  • Osteosarkom – Kinder und Erwachsene

Bei den Tumorerkrankungen wird Methotrexat zumeist hochdosiert als intravenöse Infusion eingesetzt. Eine Verabreichung von Methotrexat in das Nervenwasser (intrathekal) wird entweder zur Vorbeugung oder zur Behandlung eines Befalls des Zentralnervensystems (Gehirn, Rückenmark) durch eine ALL oder ein NHL durchgeführt. Beim Medulloblastom und Ependymom erfolgt der Einsatz von Methotrexat sowohl als intravenöse Infusion als auch als intrathekale Gabe. Beim anaplastischen Astrozytom und Glioblastom im Kindesalter erfolgt eine hochdosierte intravenöse Therapie im Rahmen einer Behandlungsstudie.

In der Dauertherapie der akuten lymphatischen Leukämie sowie bestimmter Non-Hodgkin-Lymphome werden auch Methotrexat-Tabletten verabreicht (1-mal wöchentlich).

Autoimmunerkrankungen

Bei Autoimmunerkrankungen wird Methotrexat eingesetzt, um eine krankhafte Aktivität (Überaktivität) des Immunsystems zu unterdrücken bzw. zu modifizieren [6] [7] . Methotrexat kommt als Medikament der zweiten Stufe dann zum Einsatz, wenn die Medikamente der ersten Stufe (zum Beispiel Kortison) nicht ausreichen. Die Menge an Methotrexat, die bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, ist meist sehr viel niedriger als die in der Therapie von Tumoren benötigte. Methotrexat gehört zu den wichtigen Basismedikamenten bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und kann, bei regelmäßiger Kontrolle der Blutwerte und der Organfunktion, über viele Jahre gegeben werden.

  • rheumatoide Arthritis oder primär chronische Polyarthritis
  • Juvenile idiopathische Arthritis
  • Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)
  • Systemische Sklerose (Sklerodermie)
  • Polymyositis-Dermatomyositis
  • Psoriasis
  • Multiple Sklerose
  • Uveitis
  • Morbus Crohn
  • Churg-Strauss-Syndrom-CSS
  • Morbus Boeck
  • Rezidivierende Polychondritis
  • Colitis ulcerosa (als Reservemedikament bei Azathioprin-Unverträglichkeit)
  • Polymyalgia rheumatica
  • Riesenzellarteriitis
  • Vaskulitis

Extrauteringravidität

Methotrexat kann auch zur medikamentösen Beendigung einer Bauchhöhlen- oder Eileiterschwangerschaft angewandt werden, da es auf sich schnell teilende Zellen wie die Eizelle hemmend wirkt. Die Dosierung ist dabei viel niedriger als in der Krebstherapie.[8]

Nebenwirkungen

Wie bei anderen Zytostatika auch, leiten sich die Nebenwirkungen [9] vor allem von den hemmenden Auswirkungen auf sich schnell teilende Körperzellen ab. Sie sind jedoch sehr viel stärker bei hochdosierter Gabe bei Tumoren als bei niedrigdosierter, manchmal langjähriger Gabe bei rheumatischen Erkrankungen.

  • Infektanfälligkeit
  • Hepatopathie
  • Lungenfibrose, Alveolitis

weiterhin können auftreten:

  • Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, gastrointestinale Blutungen
  • Blutbildendes System: Anämie, Leukopenie
  • Keimzellen: Störung in der Spermatogenese und der weiblichen Eizelle
  • Haarausfall
  • Schädigungen innerer Organe, vor allem bei längerer Gabe: Nierenschädigung, Blasenschädigung, Schleimhautentzündungen
  • Störungen im Zentralnervensystem

Fertilität

Bei Frauen wird die Fertilität durch eine Methotrexat-Therapie nicht beeinträchtigt. Bei Männern kann die Spermienzahl verringert sein. Dies normalisiert sich jedoch nach Absetzen des Medikaments.[10]

Schwangerschaft, Stillzeit und Kinderwunsch

Eine Schwangerschaft muss bei der Behandlung mit MTX ausgeschlossen sein, da Schäden im Erbgut auftreten können. Störungen bei der Bildung von Spermien und Eizellen sind möglich, daher muss während der Behandlung und nach Abschluss der Behandlung für die folgenden drei bis sechs Monate die Empfängnisverhütung gewährleistet sein.

Als Antidot steht die Folinsäure und Carboxypeptidase G2 zur Verfügung.

Siehe auch

Handelsnamen

Monopräparate

Bendatrexat (D), Ebetrexat (A), Lantarel (D), Metex (D), Metoject (A, CH), Neotrexat (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Weblinks

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2  Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3.2. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2008.
  2. Datenblatt Methotrexate beim EDQM, abgerufen am 11. Juni 2011.
  3. 3,0 3,1 Datenblatt Methotrexate hydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011.
  4. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  5. Datenblatt Methotrexat bei Merck, abgerufen am 19. Januar 2011.
  6. Brody M et al. Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the bindung of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells. in Eur J Clin Chem Clin Biochem 1993; 31: 667-74
  7. Boehm IB et al. Management of cutaneous lupus erythematosus with low-dose methotrexate: indication for modulation of inflammatory mechanisms. in Rheum Int 1998; 18: 59-62
  8. Extrauteringravidität — Konservative Therapie mittels lokaler Methotrexatinjektion.
  9. [Forschung und Praxis 2009, 28, Nr.496].
  10. Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V..
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