Ergotamin


Ergotamin

Strukturformel
Strukturformel von Ergotamin
Allgemeines
Freiname Ergotamin
Andere Namen

(6aR,9R)-7-Methyl-4,6,6a,7,8,9- hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9- carbonsäure ((2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl- 10b-hydroxy-2-methyl-3,6-dioxooctahydrooxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)amid

Summenformel
  • C33H35N5O5 (Ergotamin)
  • C33H35N5O5·HCl (Ergotamin·Hydrochlorid)
  • [C33H35N5O5]2·C4H6O6(Ergotamin·Tartrat)
CAS-Nummer
  • 113-15-5 (Ergotamin)
  • 379-79-3 (Ergotamin·Tartrat)
PubChem 8223
ATC-Code
DrugBank DB00696
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Mutterkornalkaloide

Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse
  • 581,66 g·mol−1 (Ergotamin)
  • 1313,416 g·mol−1 (Ergotamin·Tartrat)
Schmelzpunkt
  • 203 °C (Zersetzung) (Ergotamin·Tartrat)[1]
  • 212 °C (Zersetzung) (Ergotamin·Hydrochlorid)[1]
Löslichkeit
  • gut löslich in Chloroform, Pyridin, Eisessig, weniger gut löslich in Essigsäureethylester, gering löslich in Benzol (Ergotamin)[1]
  • löslich in Wasser-Ethanol-Mischungen (Ergotamin·Hydrochlorid)[1]
  • 1 g löst sich in 500 ml Wasser oder Ethanol (Ergotamin·Tartrat)[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301-311-331-361
P: 261-​280-​301+310-​311 [2]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3][4]

T
Giftig
Ergotamintartrat
R- und S-Sätze R: 20/21/22-52-61-64
S: 36/37/39-61
LD50
  • 62 mg·kg−1 (Maus i.v.) (Ergotamin)[1]
  • 80 mg·kg−1 (Ratte i.v.) (Ergotamin)[1]
  • 3 mg·kg−1 (Kaninchen i.v.) (Ergotamin)[1]
  • 1152 mg·kg−1 (Ratte p.o.) (Ergotamin·Tartrat)[4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Ergotamin ist ein Hauptalkaloid des Mutterkornpilzes und wird als Arzneistoff eingesetzt. Es ist eine hochwirksame Substanz (siehe LD50), die unter anderem für Mutterkornvergiftungen (Antoniusfeuer) mitverantwortlich ist. Therapeutisch kann Ergotamin zur Akuttherapie der Migräne und zur Kurzzeitprophylaxe des Cluster-Kopfschmerzes eingesetzt werden.[5] Die Substanz wurde 1918 von Arthur Stoll isoliert und beschrieben.

Chemie

Chemisch stellt Ergotamin ein Kondensationsprodukt aus Lysergsäure und einem tricyclischen Tripeptid aus Alanin, Phenylalanin und Prolin dar. Die Gewinnung von Ergotamin erfolgt aus dem Mutterkornpilz, welcher zu diesem Zweck z. B. auf Roggen kultiviert wird.

Pharmakologie

Ergotamin zeigt hohe (nanomolare und subnanomolare) Affinitäten zu α1- und α2-Adrenozeptoren, zu Dopamin-Rezeptoren und zu Serotonin-(5-HT)-Rezeptoren. An diesen Rezeptoren wirkt es als Agonist, Partialagonist oder als Antagonist.

Der LD50-Wert beträgt 3,0 mg/kg (Kaninchen, i.v.). Die Plasmahalbwertszeit ist 20–34 Stunden.

Seine Migränewirksamkeit wird mit der partialagonistischen Wirkung von Ergotamin an 5-HT1B/1D an Blutgefäßen im Zentralnervensystem begründet. Da Ergotamin aber nicht nur aus pharmakodynamischer Sicht (fehlende Selektivität), sondern auch aus pharmakokinetischer Sicht (geringe, stark schwankende Resorption, schlechte Gewebegängigkeit, relativ lange Halbwertzeit) problematisch ist, wird es als Mittel 3. Wahl zur Akuttherapie der Migräne angesehen.

Die klassische, alte Einnahmeform von Ergotamin als Tablette durch den Mund ist wegen der sehr unterschiedlichen Aufnahme in die Blutbahn in der Wirksamkeit tatsächlich sehr schwankend und führte früher häufiger zu Missbrauch. Wählt man den Zufuhrweg aber über eine Rektiole, ist die Wirksamkeit bei niedrigerer Dosis als normal – durch die rasche und nahezu vollständige Resorption im Enddarm – insgesamt sicher und gut; es besteht aber auch hier die Gefahr des Missbrauchs und bei länger dauernder täglicher Anwendung eines perianalen Ulcus.

Biosynthese

Ergotamin gehört zu den Sekundärmetaboliten und ist das wesentliche Alkaloid des Mutterkornpilzes (Claviceps purpurea). Die Ergotamin-Biosynthese in diesem und nahe verwandten Pilzen beginnt mit der Kondensation der Aminosäure, L-Tryptophan durch Prenylierung mit Dimethylallyl-Diphosphat, welche durch das Enzym Dimethylallyl-Tryptophan (DMAT)-Synthase katalysiert wird. Dieser erste biosynthetischen Schritt ist allen Mutterkornalkaloiden gemeinsam, und nach einer Reihe weiterer enzymatische Schritte durch Methyltransferasen und Oxygenasen, wird das Ergolin Lysergsäure gebildet. Lysergsäure wird in den darauf folgenden Schritten von dem Enzym Lysergyl-Peptid-Synthetase als Substrat verwendet und sukzessiv an L-Alanin, L-Prolin und L-Phenylalanin gebunden. In mehreren Schritten ablaufende enzymatische oder spontane Ringschliessungen, Oxygenierungen und Epimerisierung ergeben schließlich Ergotamin als Endprodukt.[6]

Rechtliches

Da Ergotamin als Grundstoff zur Synthese des verbotenen Halluzinogens LSD dient, wird die Abgabe praktisch weltweit durch die jeweiligen Grundstoffüberwachungsgesetze eingeschränkt.

Handelsnamen

Monopräparate
  • Ergo-Kranit Migräne Tabletten (D)
Kombinationspräparate
  • Avamigran (A)
  • Cafergot (D, CH)
  • Secokapton (A)
  • Synkapton (A)

Weblinks

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 627, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. 2,0 2,1 Datenblatt Ergotamine D-tartrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 30. März 2011.
  3. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  4. 4,0 4,1 Datenblatt ERGOTAMINE TARTRATE CRS beim EDQM, abgerufen am 19. Dezember 2008.
  5. Hans-Christoph Diener (Herausgeber): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen. S. 567-572. Herausgegeben von der Kommission „Leitlinien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Georg Thieme Verlag, 4. überarb. Auflage 2008; ISBN 3-13-132414-7 Online-Version der DGN.
  6.  Schardl CL, Panaccione DG, Tudzynski P: Ergot alkaloids--biology and molecular biology. In: Alkaloids Chem. Biol.. Vol. 63, 2006, S. 45–86.
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