Clomipramin

Strukturformel
Strukturformel von Clomipramin
Allgemeines
Freiname Clomipramin
Andere Namen

3-Chlor-10,11-dihydro-N,N-dimethyl-5H- dibenz-[b,f]azepin-5-propanamin (IUPAC)

Summenformel
CAS-Nummer
  • 303-49-1
  • 17321-77-6 (Hydrochlorid)
PubChem 2801
ATC-Code

N06AA04

DrugBank APRD00253
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Trizyklische Antidepressiva

Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse
  • 314,85 g·mol−1
  • 351,32 g·mol−1 (Hydrochlorid)
Schmelzpunkt
  • 194 °C (Hydrochlorid Polymorph I)[1]
  • 189 °C (Hydrochlorid Polymorph II)[1]
  • 179 °C (Hydrochlorid Polymorph III)[1]
Siedepunkt
  • 160–170 °C (0,3 Torr)[2]
  • 152–160 °C (0,4 Torr)[3]
pKs-Wert

6,7[4]

Löslichkeit

Wasser: 0,29 mg·l−1 (25 °C) (Hydrochlorid)[5]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [6]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302-312-332
P: 280 [6]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [7][6]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 20/21/22
S: 36
LD50
  • 613 mg·kg−1 (Ratte p.o.)[8]
  • 380 mg·kg−1 (Maus p.o.)[8]
  • 27 mg·kg−1 (Maus i.v.)[8]
  • 914 mg·kg−1 (Ratte p.o., Hydrochlorid)[8]
  • 26 mg·kg−1 (Ratte i.v., Hydrochlorid)[8]
  • 470 mg·kg−1 (Maus p.o., Hydrochlorid)[8]
  • 22 mg·kg−1 (Maus i.v., Hydrochlorid)[8]
  • 383 mg·kg−1 (Hund p.o., Hydrochlorid)[8]
  • 32 mg·kg−1 (Hund i.v., Hydrochlorid)[8]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Clomipramin ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Dibenzazepine. Sie wird als Arzneistoff aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva - fast ausschließlich in Form des besser wasserlöslichen Hydrochlorids - eingesetzt.[9] Clomipramin ist ein Derivat des Imipramins und unterscheidet sich von diesem durch einen zusätzlichen Chlor-Substituenten.

Geschichte

Clomipramin wurde in den 1960er-Jahren vom Schweizer Pharmaunternehmen Geigy (heute Novartis) entwickelt[9] und wird bis heute unverändert in Deutschland unter dem Handelsnamen Anafranil® von Dolorgiet Arzneimittel und als Generikum von zahlreichen Herstellern vertrieben.

Gewinnung und Darstellung

Eine zweistufige Synthese geht vom 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin aus, welches zunächst mit Natriumamid deprotoniert und dann mit 3-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt wird.[8]

Clomipramine synthesis 01.svg

Bei einer weiteren dreistufigen Synthese wird die Dibenzazepinausgangverbindung zunächst mittels Phosgen in eine Carbamoylchloridzwischenverbindung überführt. Im zweiten Schritt entsteht mit 3-Dimethylamino-1-propanol ein Carbamatzwischenprodukt, welches dann bei Temperaturen zwischen 160 °C und 210 °C decarboxyliert wird.[8]

Clomipramine synthesis 02.svg

Physikalische Eigenschaften

Clomipraminhydrochlorid tritt in drei polymorphen Formen auf. Die Schmelzpunkte betragen für das Polymorph I 194 °C, für das Polymorph II 189 °C und für das Polymorph III 179 °C. Bei Polymorph I handelt es sich um díe thermodynamisch stabile Form. Die beiden anderen Polymorphe sind metastabil und stehen monotrop zu Polymorph I.[1]

Pharmakologische Eigenschaften

Clomipramin wirkt vorwiegend antriebssteigernd und stimmungsaufhellend. Die stimmungsaufhellende Wirkung des Clomipramin setzt in ca. 1–2 Wochen, die antiobsessive (Unbesessenheit) etwas später ein. Es zeichnet sich aus durch ein duales Wirkprinzip – nämlich Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibition, begleitet von α1-Adrenorezeptoren-Blockade. Die Down-Regulation der β-Adrenorezeptoren gehört zu den therapeutischen Effekten. Im lysosomalen Lipidstoffwechsel hemmt Clomipramin außerdem die saure Sphingomyelinase und gehört somit zur pharmakologischen Gruppe der FIASMAs.[10]

Indikationen

Clomipramin ist bei der Behandlung von Zwangsstörungen deutlich wirksamer als die SSRI.[11] Es besitzt ein breites therapeutisches Spektrum, so wird es in der Therapie von schweren (behandlungsresistenten) und/oder chronischen Depressionen und Angstzuständen (z. B. Agoraphobie) häufig verwendet und zwar mit einem gut dokumentierten Erfolg. Der Wirkstoff wird außerdem zur Behandlung der Kataplexie – eines der vier Leitsymptome der neuronal bedingten Schlafstörung Narkolepsie – eingesetzt.[12][13]

Clomipramin dient bis heute als Vergleichsstandard für Neuentwicklungen von Psychopharmaka für die Indikation Zwangsstörungen. Wegen seiner Wirksamkeit bei den Angststörungen wurde Clomipramin in die WHO-Liste der Essential Drugs als einziges Medikament in der Kategorie Panik und Angst aufgenommen.

Einnahme während der Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Die Anwendung von Clomipramin während der Schwangerschaft ist nur bei zwingender Indikation in Betracht zu ziehen, wenn keine Alternative mit geringem Risiko existiert.[14]

In Tierstudien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Jedoch kann Clomipramin bei pränataler Verabreichung und bei Gabe während der Stillphase Verhaltensstörungen bei den Nachkommen der Muttertiere auslösen.[15]

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es können verschwommenes Sehen, Benommenheit und andere ZNS-Symptome auftreten, die das Autofahren und das Bedienen von Maschinen beeinflussen können.[14]

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen entsprechen der Substanzgruppe der trizyklischen Antidepressiva. Unklar ist die Mutagenität, in Tierversuchen bei der Fruchtfliege Drosophila zeigte sich eine mutagene Wirkung, d. h. es kam zu Veränderungen des Erbguts. Es ist unklar, was das für den Menschen bedeutet.[14]

Neonatal Clomipramin

Seit 1982 haben Wissenschaftler die Technik Neonatal Clomipramine verwendet um Tiere aufzuziehen, die in der Depressionsforschung benutzt werden. Wenn 8–21 Tage alte Ratten Clomipramin erhalten, entwickeln sie als Erwachsene einen Zustand, welcher der Depression bei Menschen ähnelt. [16][17]

Handelsnamen

Monopräparate

Anafranil (D, A, CH), Generika [18][19][20]

Weblinks

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Kuhnert-Brandstätter, M.; Linsmayer, L.; Kramer, G.: Thermoanalytische Untersuchungen psychotroper Substanzen vom Typ der Abwandlungsprodukte des Phenothiazins und der Butyrophenone auf Isomorphie und Polymorphie. I in Microchim. Acta 83 (1984) 103–119, doi:10.1007/BF01237265
  2. Craig, P.N.; Lester, B.M.; Saggiomo, A.J.; Kaiser, C.; Zirkle, C.L.: Analogs of Phenothiazines. I. 5H-Dibenz[b,f]azepine and Derivatives. A New Isostere of Phenothiazine in J. Org. Chem. 26 (1961) 135–138, doi:10.1021/jo01060a032.
  3. Patent CH371799 (1958) Geigy AG.
  4. Zahradnik, I.; Minarovic, I.; Zahradnikova, A.: J. Pharm. Exp. Therap. 324 (2008) 977–984.
  5. Clomipramin bei ChemIDplus.
  6. 6,0 6,1 6,2 Datenblatt Clomipramine hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. März 2011.
  7. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  8. 8,00 8,01 8,02 8,03 8,04 8,05 8,06 8,07 8,08 8,09 8,10 A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.
  9. 9,0 9,1 Thieme Chemistry (Hrsg.): Eintrag zu Clomipramin im Römpp Online. Version 3.29. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2012, abgerufen am 12. Juli 2011.
  10. Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.
  11. Geller DA, Biederman J, Stewart SE, Mullin B, Martin A, Spencer T, Faraone SV: Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder. In: The American Journal of Psychiatry 160, Nr. 11, 2003, S. 1919–28, PMID 14594734. Volltext (PDF).
  12. S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM). In: AWMF online (Stand 2009)
  13. Schachter M, Parkes JD: Fluvoxamine and clomipramine in the treatment of cataplexy In: J Neurol Neurosurg Psychiatry 43, Nr. 2, Februar 1980, S. 171–174, PMID 6766990, PMC 490494.
  14. 14,0 14,1 14,2 Fachinformation aus dem Arzneimittel-Kompendium der Schweiz für Anafranil® von Novartis Pharma Schweiz – Stand: Mai 2009.
  15. Deutsche Fachinformation: Anafranil; Stand: Mai 2007.
  16. Vogel G, Neill D, Hagler M, Kors D: A new animal model of endogenous depression: a summary of present findings. In: Neurosci Biobehav Rev. 14, Nr. 1, 1990, S. 85–91. PMID 2183099..
  17. Velazquez-Moctezuma J, Aguilar-Garcia A, Diaz-Ruiz O: Behavioral effects of neonatal treatment with clomipramine, scopolamine, and idazoxan in male rats. In: Pharmacol. Biochem. Behav.. 46, Nr. 1, September 1993, S. 215–7. PMID 7902983..
  18. Rote Liste online, Stand: Juni 2010.
  19. AM-Komp. d. Schweiz, Stand: Juni 2010.
  20. AGES-PharmMed, Stand: Juni 2010.

Literatur

Gastpar, M. (Hrg.) Clomipramin. Bilanz und Perspektive. 1996 Stuttgart/New York

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