Sirolimus

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Strukturformel
Strukturformel von Sirolimus
Allgemeines
Freiname Sirolimus
Andere Namen
  • SRL
  • Rapamycin
Summenformel C51H79NO13
CAS-Nummer 53123-88-9
PubChem 5284616
ATC-Code

L04AA10

DrugBank DB00877
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Immunsuppressiva

Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse 914,17 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine GHS-Piktogramme

H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
LD50

> 2500 mg·kg−1 (Maus p.o.) [1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Sirolimus (SRL, Rapamycin), (Handelsname Rapamune®, Hersteller: Pfizer, ehemals Wyeth), ist ein Immunsuppressivum mit Makrolidstruktur (makrozyklisches Lacton) und wurde aus dem Streptomyzeten Streptomyces hygroscopicus isoliert. Dieser Bakterienstamm wurde erstmals im Boden der Insel Rapa Nui (Osterinsel) gefunden, deshalb hat die Substanz auch den Namen Rapamycin. Sirolimus und Tacrolimus sind miteinander verwandte Substanzen, die aus unterschiedlichen Streptomyzeten isoliert wurden und auch einen unterschiedlichen Wirkmechanismus haben.

Anwendungen

Sirolimus wird nach Nierentransplantationen, meist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden, zur Verhinderung einer Organabstoßung eingesetzt. Als eine der wichtigen Nebenwirkungen ist die Wundheilungsstörung zu nennen. Im Gegensatz zu Ciclosporin oder auch Tacrolimus ist Sirolimus nicht nierentoxisch[2], weshalb es keinen Beitrag zu einer chronischen Transplantatnephropathie liefert.[3][4][5][6]

In der Kardiologie werden die anti-proliferativen Effekte des Sirolimus ausgenutzt, um Wiederverengungen (Restenosen) durch eine Hyperplasie der Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern. Mit Sirolimus beschichtete Stents zeigen in mehreren Studien die Ausbildung von weniger Restenosen im Vergleich zum konventionellen Metallstent. Jedoch besteht die Gefahr einer Stentthrombose, da Sirolimus auch die Neubildung der Neointima verhindert und sich so über einen längeren Zeitraum Thrombozyten an dem Stent ansetzen und den Stent verschließen können.

Aufgrund seiner antiproliferativen Effekte auf Zellen rückte Rapamycin auch ins Blickfeld der Antitumortherapie, da es vermutlich Wachstum als auch Neovaskularisation bestimmter Tumore zu hemmen vermag.

Verlängerung der Lebensspanne

In einer Studie aus dem Jahr 2009 konnte die Lebensspanne von Mäusen um 28–38 % von Beginn der Behandlung verlängert werden, was insgesamt einer Verlängerung der maximalen Lebenserwartung um 9–14 % entspricht. Bemerkenswert ist dabei auch, dass die behandelten Mäuse bereits 20 Monate alt waren, was einem menschlichen Alter von etwa 60 Jahren entspricht.[7] Wegen der stark immunsuppressiven Wirkung – und der damit verbundenen Nebenwirkungen – von Rapamycin ist eine Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen grundsätzlich nicht ohne weiteres möglich.[8]

Potenzial zur Therapie der Alzheimer-Krankheit

Im Tiermodell Maus zeigt Rapamycin eine potenziell positive Wirkung gegen die Symptome der Alzheimer-Krankheit. Es wird vermutet, dass die Wirkung durch eine Inhibierung von mTOR erfolgt. Erhöhte Ablagerungen von β-Amyloid führen offensichtlich zu einer erhöhten Expression von mTOR, während umgekehrt durch eine Inhibierung von mTOR durch Rapamycin die Konzentration von β-Amyloid sich zu reduzieren scheint. Der mTOR-Signalweg spielt bei der Regulation der Proteinhomöostase eine zentrale Rolle.[9][10]

Wirkmechanismus

Stäbchenmodell von Sirolimus.

SRL hat einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin und Tacrolimus. SRL inhibiert eine Reihe von Cytokin-vermittelten Signaltransduktionswegen durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin, etwa „Ziel des Rapamycin bei Säugetieren“), einer 282 kDa großen Serin/Threoninkinase. Somit bleibt die nachfolgende Aktivierung und anschließende Proteinsynthese der S6 Kinase (p70SK6) aus, und die Aktivierung des ribosomalen Proteins S6 unterbleibt. Die Hemmung von mTOR verhindert die Aktivierung der p34cdc2 Kinase und somit die Komplexbildung mit Cyclin E. Dieses hat zur Folge, dass sowohl die Aktivierung als auch das Voranschreiten der T-Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus verhindert wird.

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 Datenblatt Rapamycin from Streptomyces hygroscopicus bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 29. Mai 2011.
  2. J. J. Augustine u. a.: Use of sirolimus in solid organ transplantation. In: Drugs 67, 2007, S. 369–391. PMID 17335296 (Review)
  3. Umstellung der Abstoßungsprophylaxe auf Sirolimus - Chance auf längeren Erhalt der Nierentransplantatfunktion. In: Dialyse aktuell 12, 2008, S. 526–528. doi:10.1055/s-0028-1104662.
  4. R. K. Wali und M. R. Weir: Chronic allograft dysfunction: can we use mammalian target of rapamycin inhibitors to replace calcineurin inhibitors to preserve graft function? In: Curr Opin Organ Transplant 13, 2008, S.  614–621, PMID 19060552.
  5. C. Morath u. a.: Sirolimus in renal transplantation. In: Nephrol Dial Transplant 22, 2007, S. 61–65, PMID 17890266.
  6. G. Stallone u. a.: There is a choice for immunosuppressive drug nephrotoxicity: Is it time to change? In: J Nephrol 22, 2009, S. 326–332, PMID 19557709.
  7. D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp u. a.: Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. In: Nature. 8. Juli 2009. doi:10.1038/nature08221. Abgerufen am 8. Juli 2009.
  8. J. Rice: First Drug Shown to Extend Life Span in Mammals. In: Massachusetts Institute of Technology (Hrsg.): Technology Review. 8. Juli 2009, S. 1–2. Abgerufen am 9. Juli 2009.
  9. A. Caccamo, S. Majumder, A. Richardson, R. Strong, S. Oddo: Molecular interplay between mammalian target of rapamycin (mTOR), amyloid-beta, and Tau: effects on cognitive impairments. In: J. Biol. Chem. 285, 2010, S. 13107–13120 PMID 20178983 PMC 285710.
  10. Rapamycin reduziert Alzheimersymptome bei Mäusen. In: Spektrumdirekt vom 26. Februar 2010.

Weblinks


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