Norethisteron


Norethisteron

Strukturformel
Struktur von Norethisteron
Allgemeines
Freiname Norethisteron
Andere Namen
  • IUPAC: 17β-Hydroxy-19-nor- 17α-pregn-4-en-20-yn-3-on
  • Norethindron
Summenformel C20H26O2
CAS-Nummer 68-22-4
PubChem 6230
ATC-Code
DrugBank DB00717
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Gestagene

Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse 298,42 g·mol−1
Schmelzpunkt

203−204 °C[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
08 – Gesundheitsgefährdend

Achtung

H- und P-Sätze H: 351
P: 281 [2]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3][4]

T
Giftig
R- und S-Sätze R: 60-61-40-64
S: 53-45
LD50

> 6000 mg·kg−1 (Maus p.o.)[4]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Norethisteron (auch Norethindron) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der synthetisch hergestellten Gelbkörperhormone (Gestagene) der 1. Generation. Norethisteron wird zur Empfängnisverhütung verwendet - meistens in Kombination mit einem Östrogen (Antibabypille), aber auch allein (Minipille, Dreimonatsspritze). Ferner ist es Bestandteil von Arzneimitteln zur Behandlung klimakterischer Beschwerden (postmenopausale Hormonersatzbehandlung).

Geschichte

Norethisteron war das erste synthetische oral aktive Gestagen. Es wurde erstmals 1951 von Carl Djerassi, Luis E. Miramontes und George Rosenkranz bei Syntex in Mexiko-Stadt synthetisiert.[5]

Schwangerschaftstestmittel Duogynon

Neben seinem Einsatzgebiet der Empfängnisverhütung wurde hochdosiertes Norethisteron in Kombination mit Ethinylestradiol bis 1973 unter dem Markennamen Duogynon und bis 1980 unter dem Namen Cumorit als Schwangerschaftstest und zur Behandlung von Menstruationsstörungen eingesetzt.

Zuvor wurde dieses Arzneimittel, wenn es in einer frühen Schwangerschaftsphase eingenommen wurde, mit einer Häufung von fehlgebildeten Kindern in Verbindung gebracht.

Im Jahr 2010 reichte ein mutmaßlich Geschädigter unter breitem Medieninteresse eine Klage auf Akteneinsicht gegen den Hersteller Schering ein,[6] die am 11. Januar 2011 wegen Verjährung abgewiesen wurde.[7] Auch mit einer im November 2011 stellvertretend für Hunderte von Betroffenen eingerichten Haftungsklage gegen Schering[8] scheiterte der Kläger. Die Klage wurde ebenfalls wegen Verjährung abgewiesen.[9] Im August 2012 warf der Kläger dem Berliner Landgericht vor, Hinweisen auf eine mutmaßliche Beeinflussung von Forschungsergebnissen durch Mitarbeiter des Schering-Konzern, nicht nachgegangen zu sein. Ein ehemaliger Schering-Angestellter soll gegenüber dem Kläger eingeräumt haben, Anfang der 1980er Jahre Wissenschaftler bestochen zu haben, damit diese Duogynon in einer Broschüre positiv darstellten. Im Raum stünden Zahlungen von 100.000 Mark. Zu diesem Zeitpunkt sei die Gefahr von Fehlbildungen über ein Jahrzehnt lang bekannt gewesen und entsprechende Präparate konkurrierender Firmen seien längst vom Markt genommen worden.[10]

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und das Paul-Ehrlich-Institut stellten im Dezember 2012 im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit fest, dass die bisher veröffentlichten Studien zu Duogynon, wie auch anderen Östrogen-Progesteron-Präparaten, in der Schwangerschaft zusammenfassend keinen Hinweis auf spezifische teratogene Effekte bieten. Ein teratogener oder embryotoxischer Effekt von Duogynon, zu welchem Zwecke auch immer angewendet, wird in dem Bericht als unwahrscheinlich beurteilt.[11]

Chemisch-pharmazeutische Informationen

Norethisteron ist ein Abkömmling des Nortestosterons. Durch die am C-17 eingeführte Ethinylgruppe ist es im Gegensatz zu Progesteron oral wirksam. Arzneilich verwendet werden neben dem Norethisteron selbst auch seine Ester der Essigsäure (Norethisteronacetat) und der Enanthsäure (Norethisteronenantat).

Pharmakologische Eigenschaften

Die Wirkungen des Norethisterons entsprechen weitgehend dem des Progesterons, das heißt, es fördert das Wachstum der Uterusmuskulatur und der Milchbildungszellen in den Brüsten. Es hemmt die Zellproliferation der Gebärmutterschleimhaut und fördert deren Sekretionssphase. Norethisteron bewirkt, dass der am Gebärmuttermund gebildete Schleim zähflüssiger wird und damit für Spermien undurchdringbar. Es hemmt die Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (LH) aus dem Vorderlappen der Hirnangangdrüse (Adenohypophyse) und unterdrückt dadurch den Eisprung (Ovulation).[12][13]

Wegen der Stukturverwandschaft mit Nortestosteron hat Norethisteron ferner eine leichte androgene Wirkung.

Norethisteron und Norethisterinacetat werden aus dem Magen-Darm-Trakt schnell resorbiert. Die Esterverbindung wird rasch hydrolysiert, wobei das pharmakologisch aktive Norethisteron entsteht. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 4 bis 13 Stunden.[12]

Die zusätzliche Ethinylgruppe am C-17 beeinflusst insbesondere die pharmakokinetischen Eigenschaften: so unterliegt Norethisteron im Vergleich zu Progesteron einem verminderten First-Pass-Effekt in der Leber, mit der Folge einer deutlich erhöhten oralen Bioverfügbarkeit.

Klinische Angaben

Norethisteron/ Norethisteronacetat wird meistens in Kombination mit einem Östrogen verwendet, etwa in Dosen von 0,5 bis 1 mg zur hormonellen Empfängnisverhütung und in Dosen von 1 bis 2 mg in der Hormonersatztherapie. Ebenfalls zur Schwangerschaftsverhütung wird Norethisteron als Monopräparat in Dosen von 0,35 mg in der „Minipille“ eingesetzt und mit 200 mg Norethisteronenantat in der Dreimonatsspritze, einem öligen Injektionsdepot zur intramuskulären Anwendung.[13]

Als weitere Anwendungsgebiete für Norethisteron gelten dysfunktionelle Blutungen, Endometriose und fortgeschrittener Brust- oder Gebärmutterkrebs.[13]

Gegenanzeigen für die Behandlung mit Norethisteron sind in erster Linie, wie für die Behandlung mit anderen Gestagenen auch, thromboembolische Erkrankungen, schwere Leberfunktionsstörungen und Hyperbilirubinämie. Wegen des Risikos einer Vermännlichung (Maskulinisierung) weiblicher Feten ist Norethisteron in der Schwangerschaft kontraindiziert.[13]

Als Nebenwirkungen können Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen und Spannungsgefühl in den Brüsten auftreten. Auch eine verminderte Libido und Gewichtszunahme können als Folge einer Behandlung mit Norethisteron auftreten.[13][12]

Einzelnachweise

  1. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1157, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. 2,0 2,1 Datenblatt 19-Norethindrone bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. April 2011.
  3. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  4. 4,0 4,1 Datenblatt NORETHISTERONE CRS beim EDQM, abgerufen am 2. August 2008.
  5. Djerassi C, Miramontes L, Rosenkranz G, Sondheimer F: Steroids. LIV. Synthesis of 19-Nor-17α-ethynyltestosterone and 19-Nor-17α-methyltestosterone. In: J Am Chem Soc. 76, Nr. 16, 1954, S. 4089-4091.
  6. Ludwig U: Chance auf Gerechtigkeit. In: Spiegel. Nr. 23, 2010, S. 44-47.
  7. Spiegel online: Behinderter verliert Prozess gegen Bayer Schering, 11. Januar 2011.
  8. Duogynon-Klage: Prozessbeginn am 1. Juni Presseinformation der CBG vom 7. März 2012.
  9. rbb Online: Schadenersatzklage gegen Bayer-Schering abgewiesen, vom 5. Juli 2012
  10. Deutsches Ärzteblatt: Arzneimittelschäden: Streit um Duogynon dauert an
  11. G. Tümmler, C. Schaefer: Duogynon: Angeborene Fehlbildungen nach Applikation der Östrogen-Progesteron-Kombination in der Schwangerschaft – Auswertung einer retrospektiven Fallserie. In: Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und Paul-Ehrlich-Institut, Ausgabe 4, Dezember 2012, S. 20-23 online
  12. 12,0 12,1 12,2 E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, P. Ruth, M. Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X, S. 453.
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 13,4 K. Hardtke et. al. (Hrsg.): Kommentar zum Europäischen Arzneibuch Ph. Eur. 4.0, Cortisonacetat. Loseblattsammlung, 25. Lieferung 2006, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart.

Handelsnamen

Monopräparate

Micronovum (A, CH), Noristerat (D), Primolut (CH) und Generika

Kombinationspräparate

Activelle (D, A, CH), Clionara (D), Cliovelle (D), Duokliman (A), Estalis (D, A, CH), Estracomb (A, CH), Estragest (D, CH), Estranor (CH), EVE (D), Gynamon (D), Kliogest (D, A, CH), Mericomb (D, A, CH), Merigest (D, A, CH), Novofem (D, CH), Ovysmen (A), Perikliman (A), Primosiston (A, CH), Sequidot (D, A, CH), Systen (CH), Trinovum (A, CH), Trisequenz (A, CH), Conceplan M (D)

Weblinks

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