Metformin

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Strukturformel
Strukturformel von Metformin
Allgemeines
Freiname Metformin
Andere Namen

1,1-Dimethylbiguanid

Summenformel C4H11N5
CAS-Nummer
PubChem 4091
ATC-Code

A10BA02

DrugBank DB00331
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antidiabetikum

Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse 129,16 g·mol−1
Schmelzpunkt

218–220 °C (Hydrochlorid)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302-315-319
P: 305+351+338 [2]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3][2]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 22-36/38
S: 26-36
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Metformin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Biguanide, der bei nicht insulinabhängiger Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus Typ 2) und insbesondere bei leichtem Übergewicht (Präadipositas) und krankhaftem Übergewicht (Adipositas) eingesetzt wird. Es ist eines der am längsten eingesetzten Antidiabetika. Studien zufolge verringert es als einziges das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen bei Typ-2-Diabetes.[4]

Wirkprinzip

Das molekulare Wirkprinzip von Biguaniden ist nach wie vor nicht vollständig geklärt. Klinische Studien zeigen, dass Metformin die Glucose-Neubildung in der Leber hemmt. Neben der Aufnahme von Zucker (Glucose) mit der Nahrung stellt dieser Stoffwechselweg, mit dem Glucose aus dem Umbau von Aminosäuren und anderen Stoffwechselprodukten gewonnen wird, eine wichtige Einflussgröße des Blutzuckerspiegels dar. Immer wieder wird auch darauf hingewiesen, dass Metformin zusätzlich die Resorption von Glucose im Darm hemmen und eine schnellere Aufnahme in die Muskelzellen bewirken soll, doch konnten diese beiden Effekte bislang nicht sicher nachgewiesen werden.[5] Dennoch sollen Bodybuilder Metformin zum Fettabbau missbrauchen.[6]

Metformin wird seit Jahren erfolgreich bei der Behandlung des Polyzystischen Ovarialsyndroms verwendet, wo es offenbar die krankhaft gesteigerte Produktion des männlichen Geschlechtshormons Testosteron blockiert. [7] Es eröffnet am Polyzystischen Ovarialsyndrom erkrankten Frauen eine Möglichkeit, dennoch schwanger zu werden. Offiziell ist Metformin allerdings dafür nicht zugelassen, entspricht also einem sogenannten Off-Label-Use, worüber die Patientinnen aufzuklären sind. Auch ist das Medikament aus diesem Grund in dieser Indikation nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung zu verordnen.

Gegenanzeigen

Bei absolutem Insulinmangel wie dem Typ-I-Diabetes, der diabetischen Ketoazidose oder dem diabetischen Koma ist Metformin vollständig ungeeignet (kontraindiziert).

Metformin darf außerdem nicht bei Niereninsuffizienz, Leberversagen, Alkoholismus oder solchen Begleitumständen eingesetzt werden, die eine Übersäuerung durch Milchsäure begünstigen können. Hierzu zählt die Herzinsuffizienz oder etwa eine Fastenkur. Herzinfarkt, Schock oder schwere Infektionen verbieten seine Anwendung.

Bei Schwangerschaft besteht in Deutschland eine strenge Indikationsstellung, da es nicht für diese Indikation zugelassen ist. Hinweise auf eine teratogene Wirkung konnten bisher (Stand 2010) in allen Studien nicht gefunden werden. Metformin ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Es sollte während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern nur in begründeten Fällen in Form eines sogenannten Therapieversuches eingesetzt werden (z.B. wenn die notwendigen Insulindosierungen sehr hoch sind).

Vor Operationen, Anästhesien, Untersuchungen mit intravaskulärer Verabreichung (über das Blut) von Kontrastmitteln oder intensivmedizinischer Betreuung muss Metformin mindestens 24 Stunden vor bis 48 Stunden nach dem Ereignis aufgrund des Risikos einer Übersäuerung (Azidose) des Blutes (Laktatazidose) abgesetzt werden.

Nebenwirkungen

Unter Beachtung der Kontraindikationen treten als Nebenwirkung häufig und meist nur zu Behandlungsbeginn gastrointestinale Beschwerden auf wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Mit dem betreuenden Arzt ist unbedingt Rücksprache zu halten. Durch langsame, einschleichende Dosierung über 2-3 Wochen können diese Nebenwirkungen oft umgangen werden. Es empfiehlt sich vor dem Hintergrund, dass dieser Wirkstoff des sonst nebenwirkungsarmen Medikamentes durch viele Studien nachgewiesen (siehe auch unten) ein breites Wirkungsspektrum hat, auf jeden Fall ein geduldiges Ausprobieren mehrerer Präparate, ehe ein Therapieabbruch erwogen wird.

Eine eher seltene Ursache dieser Nebenwirkungen kann eine Laktoseintoleranz sein, da einige der Präparate mit einer Milchzuckerschicht überzogen sind. In diesem Fall kann der Arzt ein Lactose-freies Präparat verordnen. Nach einer aktuellen Übersicht enthalten von 48 im deutschsprachigen Raum erhältlichen Monopräparaten nur 6 die Angabe von Lactose in der Liste der Zusatzstoffen (Handelsnamen: Diabetase, Mediabet, Meglucon, Met, Metformin 1A, Metformin Hexal).[8]

Bei Infektionen mit massivem Erbrechen und anhaltendem, schwerem Durchfall ist Metformin aufgrund der Gefahr einer Übersäuerung des Organismus abzusetzen. Vor allem bei niereninsuffizienten Patienten und im Zusammenhang mit Narkosen können lebensbedrohliche Laktatazidosen auftreten.

Eine Unterzuckerung (Hypoglykämie) tritt unter der alleinigen Therapie mit Metformin nicht auf, kann jedoch nach Alkoholexzess vorkommen, da Alkohol selbst den Blutzuckerspiegel senkt[9].

Alkoholaufnahme

Das Risiko einer Laktatazidose wird durch die gleichzeitige Einnahme von Metformin und einer größeren Menge Alkohol erhöht. Bei alkoholabhängigen Patienten ist Metformin daher kontraindiziert. Bei Metformin ist das Risiko für eine Laktatazidose allerdings wesentlich geringer als bei Phenformin, welches aufgrund dieses Risikos in Deutschland nicht mehr im Handel ist. [10] Daher gilt für Patienten, die Metformin einnehmen, eine gelegentliche moderate Alkoholaufnahme mit einer kohlenhydrathaltigen Mahlzeit verbunden als unbedenklich. Dies bedeutet, dass Frauen ein Glas Wein, Sekt (etwa 100 ml) oder Bier (etwa 250 ml) und Männer entsprechend das Doppelte (Frauen bis 10 g Alkohol/Tag, Männer bis 20 g Alkohol/Tag) zu einer Mahlzeit konsumieren können. Kohlenhydratreiche alkoholische Getränke sollten dabei vermieden werden. [11]

Dosierung und Anwendungsmöglichkeiten

Metformin steht in Wirkstärken von 500 mg, 850 mg und 1000 mg zur Verfügung, um eine individuelle Blutzuckereinstellung vornehmen zu können. Die Tabletten werden oral zu oder nach den Mahlzeiten verabreicht.

Bei Metformin spielt zwar der Zeitpunkt der Einnahme für die Wirkung keine Rolle, dennoch wird eine Einnahme unmittelbar nach den Mahlzeiten im Interesse einer besseren gastrointestinalen Verträglichkeit (Durchfall) empfohlen.[12]

Nach einer Initialphase von circa 14 Tagen, in der man niedrig beziehungsweise mittelstark dosiert einsteigt, ist meist eine Dosisanpassung anhand der Blutglucosespiegel notwendig.

Metformin sollte nach den Leitlinien der Deutschen Diabetesgesellschaft als First-Line-Therapie mit Ernährungsberatung als Monosubstanz eingesetzt werden. Sollte sich damit keine ausreichende Blutzuckersenkung einstellen, lässt es sich mit anderen oralen Antidiabetika, wie den Sulfonylharnstoffen oder den Insulin-Sensitizern oder den Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren sowie mit Insulin kombinieren.

Zur Erhöhung der Therapietreue der Patienten (Compliance) und zur Verringerung der Anzahl der einzunehmenden Tabletten wurden fixe Kombinationen eines Insulin-Sensitizers wie Pioglitazon mit Metformin und DPP4-Hemmer wie Vildagliptin mit Metformin in den Handel gebracht.

Nebeneffekte von Metformin

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass Metformin das Krebsrisiko bei Typ-2-Diabetikern verringern kann. In einer 2009 in der Fachzeitschrift Diabetes Care veröffentlichten Studie zeigte sich bei den untersuchten Studienteilnehmern ein deutlicher Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich neu aufgetretener Krebserkrankungen: Von den Metformin einnehmenden Patienten erkrankten 7,3 Prozent an Krebs. Bei den Diabetikern ohne Metforminbehandlung wurde bei 11,6 Prozent eine Krebserkrankung festgestellt. Die Zeit bis zum Auftreten des Krebses betrug in der Metformingruppe im Mittel 3,5 Jahre und in der Vergleichsgruppe 2,6 Jahre. Es zeigte sich also eine geringere krebsbedingte Sterberate der Metformin einnehmenden Studienteilnehmer. Unter Berücksichtigung von möglichen Einflussfaktoren wie Geschlecht, Alter, BMI, HbA1c, Armut (gemessen mit dem sogenannten Carstairs-Score), Rauchen und Einnahme anderer Medikamente, zeigte sich unter Metformintherapie ein um 37 Prozent reduziertes Krebsrisiko. Andere Studien z.B. im Zusammenhang mit Darm-, Prostata- oder Brustkrebs zeigen gleichsinnige Ergebnisse. [13][14][15][16]

In einer 2011 veröffentlichten Metaanalyse über 5 Studien mit insgesamt 108.161 Typ-2-Diabetikern führte die Behandlung mit Metformin zu einem deutlich verminderten Risiko für die Entstehung von bösartigen Tumoren des Enddarmes. Molekularbiologische oder -genetische Erklärungen fanden sich jedoch nicht, weshalb weitere Untersuchungen notwendig bleiben.[17]

In einer 2010 veröffentlichten neurologischen Studie konnte gezeigt werden, dass Metformin in Zellkulturen vom Nervengewebe von Mäusen der Phosphorylierung des Zellstrukturproteins Tau entgegenwirkt, was auf molekularer Ebene eines der zellulären Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit ist. Damit könnte der Verlauf der Alzheimer-Demenz günstig beeinflusst werden.[18]

Eine 2012 veröffentlichte, an menschlichen Hirnzellen und an Mäusen durchgeführte Studie konnte zeigen, dass sich unter Metformin durch die Aktivierung eines Reaktionsweges Gene einschalten, die Stammzellen im Gehirn dazu bringen, sich in funktionsfähige Nervenzellen zu differenzieren. Zudem zeigten die mit Metformin behandelten Mäuse, bei denen sich insbesondere im Hippocampus neue Nervenzellen bildeten, im Labyrinth eine bessere Orientierung. [19]

Handelsnamen

Monopräparate

Biocos (D), Diabesin (D), Diabetase (D), Diabetex (A), Glucobon Biomo (D), Glucophage (D, A, CH), Juformin (D), Mediabet (D), Meglucon (A), Mescorit (D), Met (D), Metfin (CH), Metfogamma (D), Siofor (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Kombinationspräparate

Avandamet (D, A, CH), Competact (D, A, CH), Diabiformin (CH), Efficib (A), Eucreas (D, A), Janumet (D, A, CH), Pioglitazone/Metforminhydrochloride (A), Velmetia (D, A), Vildagliptin/Metformin hydrochlorid (A), Zomarist (A)

Weblinks

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1025, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. 2,0 2,1 2,2 Datenblatt Metformin hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011.
  3. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  4. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. In: Lancet. 352, Nr. 9131, 1998, S. 854–65. PMID 9742977..
  5. Natali A,Ferrannini E.: Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):434-41, PMID 16477438.
  6. Sonja Kastillan: Pille statt Wille, Frankfurter Allgemeine Sonntagszeitung Nr. 32 (10. August 2008) 57.
  7. Misugi T, Ozaki K, et. al.: Insulin-lowering agents inhibit synthesis of testosterone in ovaries of DHEA-induced PCOS rats. Gynecol Obstet Invest. 2006;61(4):208-15, PMID 16479139.
  8. [MMI Medizinische Medien Informations GmbH] Datenbankrecherche Stand April 2010).
  9. Endokrinologie und Stoffwechsel, 6. Auflage S. 136, ISBN 978-3-7089-0814-4
  10. Stockley‹s Drug Interactions. Pharmaceutical Press, Electronic version, London 2006.
  11. Mann, J., De Leeuw, D., Hermansen, K., et al., Evidenz-basierte Ernährungsempfehlungen zur Behandlung und Prävention des Diabetes mellitus. Autorisierte deutsche Version nach M. Toeller: Diabetes and Nutrition Study Group (DNSG) of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes und Stoffwechsel 14 (2005) 75-94.
  12. Wunderer, H., Arzneimittel richtig einnehmen, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Nahrung. Govi-Verlag, Eschborn 2000.
  13. Libby G. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: A cohort study among people with type 2 diabetes, Diabetes Care 2009 Jun 29; PMID 19564453.
  14. Deutschen Diabetes-Zentrum DDZ Düsseldorf.
  15. Abstract: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients, British Medical Journal, 22.April 2005, abgerufen 24.März 2011.
  16. Abstract: Metformin Suppresses Colorectal Aberrant Crypt Foci in a Short-term Clinical Trial, American Association for Cancer Research 2010, abgerufen 24. März 2011.
  17. Reduced Risk of Colorectal Cancer With Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes, diabetes care, Juli 2011, abstract
  18. Deutsche Apotheker Zeitung: Metformin schützt Neuronen vor Zerstörung..
  19. Jing Wang et al. Metformin activates an atypical PKC-CBP pathway to promote neurogenesis and enhance spatial memory formation In: Cell Stem Cell, Vol 11 (2012) S. 23 - 35. doi:10.1016/j.stem.2012.03.016
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