Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4

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Sitagliptin, Leitsubstanz der neuen (Stand Juli 2007) Antidiabetika-Klasse der Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren

Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4, auch kurz als DPP4-Inhibitoren, Gliptine oder als Inkretinverstärker bezeichnet, sind Substanzen, welche den Abbau des Hormons Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) hemmen. Sie stellen eine weitere Wirkstoffklasse unter den Antidiabetika dar.

Metabolischer Effekt des Glucagon-like Peptid 1

Das Hormon GLP-1 zählt zu den Inkretin-Hormonen. Neben den Inselzellen des Pankreas wird es im oberen Dünndarm und im distalen Ileum sowie im Kolon gebildet. Bei einer Nahrungsaufnahme steigt sein Spiegel glucoseabhängig an (Inkretin-Effekt) und führt zu einer Senkung der Blutglucose, indem es die Insulinsekretion der Beta-Zellen erhöht und die Glukagonsekretion der Alphazelllen des Pankreas drosselt. Dazu kommt es über außerpankreatische Wirkungen zu einer verlangsamten Magenentleerung und zu einer Stimulation des Sättigungsgefühls. Die Aktivität des GLP-1 wird begrenzt durch den Abbau des GLP-1 durch die Dipeptidylpeptidase 4 zu einem inaktiven Metaboliten.[1]

Pharmakologie der Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4

Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4 verhindern den Abbau des Glucagon-like Peptid 1, indem sie das abbauende Enzym hemmen. Infolge dessen steigert sich die Insulinausschüttung nur nach Nahrungsaufnahme, da nur dann erhöhte Blutspiegel an GLP-1 existieren. Dieses Wirkprinzip verhindert das Auftreten einer Unterzuckerung. Arzneimittel, die diese Wirkstoffe enthalten, können peroral aufgenommen werden.

Inhibitionsmechanismen

Transition state Inhibitoren

Transition state Inhibitoren haben derzeit keine therapeutische Bedeutung. Sie unterbrechen den Vorgang der Spaltung des GLP-1 im aktiven Teil des spaltenden Enzyms DPP 4. Während der erste Schritt, die Bildung des Intermediats (eines kurz existenten Zwischenzustands), noch ausgeführt wird, behindert die Raumstruktur dieser Hemmstoffe das weitere Fortschreiten der Spaltung des Substrats.

Einschlussinhibitoren

Das aktive Zentrum der DPP 4 enthält eine hydrophobe Tasche. Dies ist ein Bereich, in dem unpolare, nichtionische Aminosäuren in diesem Teil des Enzyms überwiegen. Die Einschlussinhibitoren besitzen einen hydrophoben Molekülteil, der eine ähnliche unpolare Beschaffenheit aufweist, wodurch sie sich in diesem hydrophoben Bereich des aktiven Zentrums aufhalten können. Der Einschlussinhibitor enthält an anderer Stelle des Moleküls eine oder mehrere positiv geladene chemische Gruppen, was das Eindringen in die negativ geladene Umgebung des aktiven Zentrums erleichtert. Die Anwesenheit des Inhibitors im aktiven Zentrum verhindert die Spaltung des GLP-1, indem er den Platz des GLP-1 einnimmt. Dieser Vorgang heißt kompetitive Hemmung. Die Einschlussinhibitoren stellen derzeit die therapeutisch relevante Gruppe dar.

Arzneistoffe

Literatur

  • Fachinformation Januvia, MSD, Stand der Information: März 2007

Einzelnachweise

  1. W. Siegenthaler, H. E. Blum (Hrsg.): Klinische Pathophysiologie. Georg Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-134-49609-7, S. 77. eingeschränkte Vorschau in der Google Buchsuche
  2. dpa: Boehringer verbucht weiteren Etappensieg. In: Handelsblatt vom 26. August 2011
  3. R. A. DeFronzo, M. N. Hissa u.a.: The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. In: Diabetes care Band 32, Nummer 9, September 2009, S. 1649–1655, ISSN 1935-5548. doi:10.2337/dc08-1984. PMID 19478198. PMC 273215.
  4. R. A. DeFronzo, P. R. Fleck u.a.: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. In: Diabetes care Band 31, Nummer 12, Dezember 2008, S. 2315–2317, ISSN 1935-5548. doi:10.2337/dc08-1035. PMID 18809631. PMC 258418.

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