Interleukin-2

Erweiterte Suche

Interleukin-2

Interleukin-2

Bändermodell nach PDB 1m47
Vorhandene Strukturdaten: 1m47
Masse/Länge Primärstruktur 133 Aminosäuren
Präkursor 153 Aminosäuren (mit Signalpeptid)
Bezeichner
Gen-Name(n) IL2
Externe IDs OMIM: 147680 UniProtP60568 CAS-Nummer: 110942-02-4 85898-30-2 (Aldesleukin)
Arzneistoffangaben
ATC-Code L03AC01
DrugBank DB00041
Wirkstoffklasse Immunstimulans
Verschreibungspflicht ja
Enzymklassifikation
Substrat IL-2-Rezeptor
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Eukaryota

Interleukin-2 (IL-2), auch als T-Zell-Wachstumsfaktor (engl. T-cell growth factor, TCGF) bezeichnet, ist ein Peptidhormon aus der Familie der Interleukine. Unter dem Freinamen Aldesleukin ist es als rekombinant hergestellter Arzneistoff zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen und wird in Deutschland, Österreich und der Schweiz unter dem Handelsnamen Proleukin® (Hersteller: Novartis AG) vertrieben.[1][2][3]

Aufbau, Funktion und Wirkung

Ein humaner Lymphozyt unter dem Rasterelektronenmikroskop. Die Proliferation von Lymphozyten wird durch Interleukin-2 angeregt.

Interleukin-2 hat eine molare Masse von 15,4 kDa und besteht aus 133 Aminosäuren. Es wird im Körper von aktivierten T-Zellen ausgeschüttet. Das Genprodukt besteht ursprünglich aus 153 Aminosäuren. Nach Abspaltung eines aus 20 Aminosäuren aufgebauten Signalpeptids bleiben 133 Aminosäuren in der reifen Form übrig. Das Molekül enthält eine über zwei Cysteine aufgebaute Disulfidbrücke, die für die Funktion des Proteins essentiell ist. Eine einzelne, nicht essentielle Zuckerkette ist O-glykosidisch an Threonin gebunden.

Das reife Protein bindet an den IL-2-Rezeptor, der sich aus drei Untereinheiten (α, β und γ) zusammensetzt und im Wesentlichen von T-Zellen exprimiert wird. Die β- und γ-Untereinheiten (CD122 beziehungsweise CD132) sind dabei stets auf der Zellmembran vorhanden. Die α-Untereinheit (CD25) wird erst dann exprimiert, wenn ein Antigen die entsprechende T-Zelle aktiviert. Erst wenn alle drei Untereinheiten vorhanden sind, ist die Affinität von IL-2 ausreichend hoch, um an den Rezeptor zu binden. Nach der Bindung an den Rezeptor wird eine komplexe Signalkaskade zur Immunantwort ausgelöst:

  • Die Proliferation und Differenzierung von B- und T-Lymphozyten wird angeregt.
  • Die Produktion verschiedener anderer Interleukine, Interferone und Tumornekrosefaktoren wird stimuliert.
  • Zytotoxische Zellen, wie Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und lymphokinaktivierte Killerzellen (LAK-Zellen) und tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL-Zellen), die ebenfalls den IL-2-Rezeptor exprimieren, werden aktiviert, beziehungsweise zur Proliferation angeregt.[4]
  • In aktivierten Makrophagen wird die Zytotoxizität stimuliert.[5]

Genetik

Das beim Menschen für Interleukin-2 kodierende Gen IL2 liegt auf Chromosom 4 Genlocus q26-q27.[6][7] Defekte in diesem Gen führen zu einer speziellen Form der Severe Combined Immunodeficiency (dt. „schwerer kombinierter Immundefekt“), einer sehr ernsthaften angeborenen Störung des Immunsystems.[8]

Das Gen für den IL-2-Rezeptor befindet sich auf Chromosom 10.[9]

Aldesleukin

Aldesleukin (chemisch: Interleukin-2 [des-alanyl-1, serin-125]; CAS-Nummer [85898-30-2]) wird durch rekombinante DNA-Technologie mit Hilfe von Stämmen gentechnisch veränderter Escherichia coli biotechnologisch hergestellt.[10] Das verwendete menschliche Gen wurde dabei modifiziert, so dass sich synthetisches Aldesleukin vom humanen Interleukin-2 wie folgt unterscheidet:

Dadurch wird ein – im Vergleich zu IL-2 – homogeneres Produkt mit weitgehend gleichen Eigenschaften erhalten.[11]

Die Aminosäurensequenz im Einbuchstabencode ist:

PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTRMLT FKFYMPKKAT
ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET
TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFAQSIIST LT

Indikation und typische Dosierung

Seit 1984 wird Aldesleukin in einer Vielzahl von klinischen Studien als Krebsimmuntherapeutikum getestet. Durch die Aktivierung von Abwehrzellen, die in der Lage sind auch Tumorzellen auszuschalten, ist Aldesleukin vor allem bei solchen Tumoren potenziell wirksam, die von sich aus eine Immunantwort des Körpers auslösen. Dies sind vor allem das Nierenzellkarzinom und das maligne Melanom. Bei diesen beiden Krebserkrankungen wurden auch bisher die vielversprechendsten Resultate erhalten. In der EU ist Aldesleukin zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten Nierenzellkarzinoms, wo es zusammen mit Interferonen und verschiedenen Zytostatika eingesetzt wird, zugelassen. In allen anderen Indikationsfeldern wird Aldesleukin ausschließlich im Rahmen von klinischen Studien getest. Die Ziele dieser Studien sind die Weiterentwicklung der Therapieform, die Reduzierung der Nebenwirkungen, eine verbesserte Wirksamkeit in Kombination mit anderen Therapieformen und die Möglichkeit der langfristigen Gabe im Rahmen einer Erhaltungstherapie.[12]

Üblicherweise wird Aldesleukin über fünf Tage als 24stündige Dauerinfusion verabreicht. Die Dosierung liegt dabei meist bei 1,1 mg Wirkstoff pro Tag und m² Körperoberfläche. Die gleiche Infusion wird nach einer zwei- bis sechstägigen Pause wiederholt. Anschließend erfolgt in den meisten Fällen eine dreiwöchige Behandlungspause, was den kompletten Induktionszyklus abschließt. Deutlich niedriger dosierte Erhaltungszyklen bekommen Patienten, die eine Remission oder einen Stillstand der Erkrankung erreicht haben.[13]

Pharmakokinetik

Bei der einmaligen intravenösen Applikation zeigt Aldesleukin eine bi-exponentielle Clearance-Kurve. Die Plasmahalbwertszeit α beträgt ungefähr 13 Minuten und die Plasmahalbwertszeit β etwa 85 Minuten.[13]

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Aldesleukin sind für Patienten – insbesondere bei hoher Dosierung – erheblich. Dies führt auch zu einer Reihe von Kontraindikationen, die die Anwendung von Aldesleukin bei einigen Patienten verbieten.[14] Etwa 3 % der behandelten Patienten starb an den Nebenwirkungen der Behandlung.[13]

Autoimmunerkrankungen können durch die systemische Gabe von Aldesleukin verstärkt werden.[13] All diese Nebenwirkungen sind – ausgenommen einiger Fälle von Schilddrüsenunterfunktion – mit dem Beenden der Aldesleukin-Therapie wieder reversibel.[12] Mit Röntgenkontrastmitteln können schwere allergische Reaktionen ausgelöst werden.[13][15]

Die Nebenwirkungen sind vor allem bei der Bolusinjektion – eine intravenöse Gabe innerhalb weniger Sekunden – stark ausgeprägt. Wird Aldesleukin subkutan verabreicht oder langsam infundiert, so sind die Nebenwirkungen bei ähnlicher Wirksamkeit deutlich reduziert. Die Bolusinjektion wird daher kaum noch angewendet.[12]

Historisches

Interleukin-2 war das erste Interleukin, das entdeckt wurde.[16][17] 1976 beschrieben Doris Morgan, Frank Ruscetti und Robert Charles Gallo ein neues Glycoprotein, das in der Lage ist, T-Lymphozyten aus menschlichem Knochenmark in vitro wachsen zu lassen.[18][19] 1983 wurde Interleukin-2 erstmals kloniert und sequenziert.[20]

Aldesleukin wurde von der US-amerikanischen Cetus Corp. – nach Übernahme heute Chiron Corporation – entwickelt und 1992 von der FDA für die Behandlung vom metastasierenden Nierenzellkarzinom zugelassen. 1998 wurde von der FDA die Zulassung zur Therapie des metastasierenden malignen Melanoms erteilt.[21] Für diese Indikation ist es in der EU nicht zugelassen.[12]

Literatur

Weblinks

Einzelnachweise

  1. Rote Liste, Stand: August 2009
  2. AM-Komp. d. Schweiz, Stand: August 2009
  3. AGES-PharmMed, Stand: August 2009
  4. T. Dingermann u. a.: Pharmazeutische Biologie. Verlag Springer, 2002, ISBN 3-540-42844-5 S. 211–214.
  5. Roche Lexikon Medizin Ausgabe 5, Verlag Urban & Fischer, ISBN 3-437-15150-9 S. 935.
  6. T. Shows u. a.: Interleukin 2 (IL2) is assigned to human chromosome 4. In: Somat Cell Molec Genet 10, 1984, S. 315–318. PMID 6609441
  7. T. Fujita u. a.: Structure of the human interleukin 2 gene. In: PNAS 80, 1983, S. 7437–7441. PMID 6324170
  8. K. Weinberg und R. Parkman: Severe combined immunodeficiency due to a specific defect in the production of interleukin-2. In: NEJM 322, 1990, S. 1718–1723. PMID 2342538
  9. W. J. Leonard u. a.: Localization of the gene encoding the human interleukin-2 receptor on chromosome 10. In: Science 228, 1985, S. 1547–1549. PMID 3925551
  10. S. A. Rosenberg u. a.: Biological activity of recombinant human interleukin-2 produced in Escherichia coli. In: Science 223, 1984, S. 1412–1415. PMID 6367046
  11. M. V. Doyle u. a.: Comparison of the biological activities of human recombinant interleukin-2125 and native interleukin-2. In: J Biol Response Mod 4, 1985, S. 96–109. PMID 3920358
  12. 12,0 12,1 12,2 12,3 dkfz.:Interleukin-2: Immunstimulierung in der Krebstherapie. vom 14. Juni 2003
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 13,4 Fachinformation: Proleukin Dezember 1994
  14. open drug database: Fachinformation zu Proleukin®. eingesehen am 18. Juni 2009
  15. Kantonsspital Aarau: Wechselwirkungen zwischen KONTRASTMITTELN und anderen Medikamenten. eingesehen am 18. Juni 2009
  16. J. Gordon und L. D. Maclean: A Lymphocyte-stimulating Factor produced in vitro. In: Nature 208, 1965, S. 795–796. doi:10.1038/208795a0 PMID 4223737
  17. S. Kasakura und L. Lowenstein: A factor stimulating DNA synthesis derived from the medium of leukocyte cultures. In: Nature 208, 1965, S. 794–795. doi:10.1038/208794a0 PMID 5868897
  18. J. Bubeník: Interleukin-2 therapy of cancer. In: Folia Biol (Praha) 50, 2004, S. 120–130. PMID 15373345 (Review).
  19. D. A. Morgan u. a.: Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. In: Science 193, 1976, S. 1007–1008. PMID 181845
  20. T. Taniguchi u. a.: Structure and expression of a cloned cDNA for human interleukin-2. In: Nature 302, 1983, S. 305-310. PMID 6403867
  21. Biotechnology in a Global Economy eingesehen am 18. Juni 2009

Diese Artikel könnten dir auch gefallen

Die letzten News aus den Naturwissenschaften

05.08.2021
Sonnensysteme - Exoplaneten
Superflares: für Exoplaneten weniger gefährlich als gedacht
Superflares, extreme Strahlungsausbrüche von Sternen, standen bisher im Verdacht, den Atmosphären und damit der Habitabilität von Exoplaneten nachhaltig zu schaden.
29.07.2021
Akustik - Optik - Wellenlehre
„Spin“ einer Nanoschallwelle erstmals in Echtzeit nachgewiesen
Einem deutsch-amerikanischen Forscherteam ist es gelungen, die rollende Bewegung einer Nanoschallwelle nachzuweisen. Diese hatter der Physiker und Nobelpreisträger Lord Rayleigh 1885 vorhergesagt.
27.07.2021
Monde - Thermodynamik
Wasserdampf-Atmosphäre auf dem Jupitermond Ganymed
Internationales Team entdeckt eine Wasserdampfatmosphäre auf der sonnenzugewandten Seite des Mondes Jupiter-Mondes Ganymed. Die Beobachtungen wurden mit Hubble-Teleskop gemacht.
27.07.2021
Quantenphysik - Thermodynamik
Der Quantenkühlschrank
An der TU Wien wurde ein völlig neues Kühlkonzept erfunden. Computersimulationen zeigen, wie man Quantenfelder verwenden könnte, um Tieftemperatur-Rekorde zu brechen.
27.07.2021
Klassische Mechanik - Physikdidaktik
Warum Bierdeckel nicht geradeaus fliegen
Wer schon einmal daran gescheitert ist, einen Bierdeckel in einen Hut zu werfen, sollte nun aufhorchen: Physiker der Universität Bonn haben herausgefunden, warum diese Aufgabe so schwierig ist.
23.07.2021
Quantenphysik - Biophysik
Topologie in der Biologie
Ein aus Quantensystemen bekanntes Phänomen wurde nun auch im Zusammenhang mit biologischen Systemen beschrieben: In einer neuen Studie zeigen Forscher dass der Begriff des topologischen Schutzes auch für biochemische Netzwerke gelten kann.
22.07.2021
Galaxien
Nadel im Heuhaufen: Planetarische Nebel in entfernten Galaxien
Mit Daten des Instruments MUSE gelang Forschern die Detektion von extrem lichtschwachen planetarischen Nebeln in weit entfernten Galaxien.
21.07.2021
Sonnensysteme - Sterne
Langperiodische Schwingungen der Sonne entdeckt
Ein Forschungsteam hat globale Schwingungen der Sonne mit sehr langen Perioden, vergleichbar mit der 27-tägigen Rotationsperiode der Sonne, entdeckt.
20.07.2021
Festkörperphysik - Thermodynamik
Ein Stoff, zwei Flüssigkeiten: Wasser
Wasser verdankt seine besonderen Eigenschaften möglicherweise der Tatsache, dass es aus zwei verschiedenen Flüssigkeiten besteht.
19.07.2021
Galaxien - Schwarze_Löcher
Ins dunkle Herz von Centaurus A
Ein internationales Forscherteam hat das Herz der nahegelegenen Radiogalaxie Centaurus A in vorher nicht erreichter Genauigkeit abgebildet.