Tumornekrosefaktor

Erweiterte Suche

Tumornekrosefaktor

Tumornekrosefaktor

Bändermodell nach PDB 1TNF
Vorhandene Strukturdaten: 1a8m, 1tnf, 2az5, 2tun, 4tsv, 5tsw
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 233/157 AS (Membran/Löslich)
Sekundär- bis Quartärstruktur Homotrimer; Membranform: single pass Typ II Membranprotein
Präkursor 233 AS; 25,6 kDa
Isoformen Lösliche Form aus Membranprotein durch Proteolyse
Bezeichner
Gen-Namen TNF; DIF; TNF-alpha; TNFA; TNFSF2
Externe IDs OMIM: 191160 UniProtP01375   MGI: 104798
Vorkommen
Homologie-Familie TNF
Übergeordnetes Taxon Theria

Tumornekrosefaktor (kurz: TNF, oder noch gebräuchlich: Tumornekrosefaktor-α kurz: TNF-α, oder veraltet: Kachektin, oder wissenschaftlich: tumor necrosis factor ligand superfamily member 2 kurz TNFSF2) ist ein multifunktionaler Signalstoff (Zytokin) des Immunsystems, welcher bei lokalen und systemischen Entzündungen beteiligt ist. TNF wird hauptsächlich von Makrophagen ausgeschüttet. Seine wichtigste Funktion ist, die Aktivität verschiedener Immunzellen zu regeln. TNF kann den Zelltod (Apoptose), Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Ausschüttung anderer Zytokine anregen. Es löst Fieber aus und ist an der Entstehung der Kachexie bei bestimmten Krankheiten beteiligt. Ferner hat es Effekte auf den Fettstoffwechsel, die Koagulation, die Insulinresistenz und die endotheliale Funktion.

TNF ist zusammen mit Lymphotoxin-α (syn: TNF-β) einer der am längsten bekannten Vertreter der TNF/TNFR-Superfamilie, eines Zytokinsystems, welches wichtige Funktionen in der Immunantwort und in der Organogenese vor allem des Lymphsystems hat.[1]

Genetik, Bildung, Proteinstruktur

Das menschliche Gen für TNF wurde 1985 sequenziert; es wird auf Chromosom 6 Genlocus p21.3 kodiert, ist ca. 3 kb lang und umfasst vier Exons. TNF wird zunächst als ein 233 Aminosäuren langes, 26 kDa schweres Typ-2-transmembranöses Protein transkribiert, welches sich in stabilen Homotrimeren (Dreiergruppen) arrangiert. Von dieser membrangebundenen TNF-Vorform wird durch eine proteolytische Spaltung durch die Metalloprotease TNF-α Converting Enzym (TACE) das aktive lösliche 51 kDa trimerische sTNF freigesetzt.

TNF wird hauptsächlich durch Makrophagen gebildet und freigesetzt, jedoch auch durch eine große Anzahl anderer Zellen wie Lymphozyten, Mastzellen, Endothelzellen, Herzmuskelzellen, Fibroblasten und neuronalem Gewebe. Große Mengen von sTNF werden als Antwort auf Lipopolysaccharide, andere bakterielle Produkte und Interleukin-1β freigesetzt. Die Bildung wird über Toll-like Rezeptoren und den MAP-Kinase-Weg sowie NF-κB angeregt[2].

Funktionen

Der lösliche Tumornekrosefaktor sTNF wirkt auf zwei Rezeptoren, die er mit Lymphotoxin-α (TNF-β) teilt: 1. Den TNF-R1 und 2. den TNF-R2. Man nimmt an, dass der größte Teil der TNF-Aktivität über den TNF-R1 vermittelt wird.

Beide Rezeptoren aktivieren über den TRAF2 und verschiedene andere Zwischenschritte (siehe Bild) letztlich den nukleären Transkriptionsfaktor NF-κB, was zu Zellaktivierung, Zelldifferenzierung, Zytokinproduktion und Hemmung des programmierten Zelltodes (Apoptose) führt.

Tumornekrosefaktor-Rezeptoren 1 und 2 und nachfolgende Signalkaskaden in der Zelle. Quelle [3].

Der TNF-R1 kann auch (bei Abwesenheit von TRAF2) einen intrazellulären apoptoseinduzierenden Komplex bilden, der über die Aktivierung spezifischer Caspasen die Apoptose auslöst [3].

Die Regulation aller dieser Schritte ist äußerst komplex. Insgesamt ist TNF ein äußerst vielseitiges Zytokin mit sehr vielen Funktionen in verschiedenen Kontexten. Viele seiner Funktionen hat der TNF mit Interleukin-1β und Interleukin-6 gemeinsam. TNF bewirkt in den verschiedenen Organsystemen folgendes:

  • Im Hypothalamus:
    • Vermehrte Ausschüttung von CRH und darüber Stimulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse.
    • Unterdrückung des Appetits.
    • Hervorrufen aber auch Begrenzen einer Fieberreaktion (hier gibt es widersprüchliche Angaben in der Literatur).
  • In der Leber: Bildung von Akute-Phase-Proteinen wie z.B. des CrP.
  • In Makrophagen: Stimulierung der Phagozytose. Mit Mycobacterium tuberculosis infizierte Makrophagen benötigen dauernde TNF-Ausschüttung, um die Bakterien im Phagosom einzuschließen. Dieser latente Infektionszustand kann Jahrzehnte andauern. Beim Wegfall von TNF kommt die Krankheit zum Ausbruch.[4][5][6][7]
  • Auf neutrophilen Granulozyten wirkt TNF migrationsfördernd.
  • In allen Geweben: Es führt zu einer vermehrten Insulinresistenz und einer Aktivitätssteigerung der Cyclooxygenase-2.

Eine lokal erhöhte Konzentration von TNF führt zu den klassischen Entzündungssymptomen: Hitze, Schwellung, Röte und Schmerz. Hohe systemische TNF-Konzentrationen führen zu einer Schocksymptomatik.

Pharmakologie

Die Möglichkeiten, Tumornekrosefaktoren therapeutisch zu verwerten, sind vor allem durch die kurze Halbwertszeit dieser Stoffe beschränkt. TNF-α hemmende Medikamente werden allerdings vor allem in der Rheumatherapie eingesetzt. Wirkstoffe sind zum Beispiel Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab oder Certolizumab.

Literatur

Referenzen

  1. Hehlgans, T. und Pfeffer, K. (2005): The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology 115:1-20.
  2. TOLL-like Rezeptor Signalweg auf der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).
  3. 3,0 3,1 Rahman, M.M. (2005): Modulation of Tumor Necrosis Factor by Microbial Pathogens. PLoS Pathogens 2(2):e4.
  4. Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. In: Immunity. 2, Nr. 6, Juni 1995, S. 561–72. PMID 7540941.
  5. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al.: Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. In: Lancet Infect Dis. 3, Nr. 3, März 2003, S. 148–55. PMID 12614731.
  6. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al.: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. In: N. Engl. J. Med.. 345, Nr. 15, Oktober 2001, S. 1098–104. PMID 11596589.
  7. Mohan AK, Coté TR, Block JA, Manadan AM, Siegel JN, Braun MM: Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. In: Clin. Infect. Dis.. 39, Nr. 3, August 2004, S. 295–9. doi:10.1086/421494. PMID 15306993.

Weblinks

Diese Artikel könnten dir auch gefallen

Die letzten News aus den Naturwissenschaften

23.07.2021
Quantenphysik - Biophysik
Topologie in der Biologie
Ein aus Quantensystemen bekanntes Phänomen wurde nun auch im Zusammenhang mit biologischen Systemen beschrieben: In einer neuen Studie zeigen Forscher dass der Begriff des topologischen Schutzes auch für biochemische Netzwerke gelten kann.
22.07.2021
Galaxien
Nadel im Heuhaufen: Planetarische Nebel in entfernten Galaxien
Mit Daten des Instruments MUSE gelang Forschern die Detektion von extrem lichtschwachen planetarischen Nebeln in weit entfernten Galaxien.
21.07.2021
Sonnensysteme - Sterne
Langperiodische Schwingungen der Sonne entdeckt
Ein Forschungsteam hat globale Schwingungen der Sonne mit sehr langen Perioden, vergleichbar mit der 27-tägigen Rotationsperiode der Sonne, entdeckt.
20.07.2021
Festkörperphysik - Thermodynamik
Ein Stoff, zwei Flüssigkeiten: Wasser
Wasser verdankt seine besonderen Eigenschaften möglicherweise der Tatsache, dass es aus zwei verschiedenen Flüssigkeiten besteht.
19.07.2021
Galaxien - Schwarze_Löcher
Ins dunkle Herz von Centaurus A
Ein internationales Forscherteam hat das Herz der nahegelegenen Radiogalaxie Centaurus A in vorher nicht erreichter Genauigkeit abgebildet.
14.07.2021
Exoplaneten
Ein möglicher neuer Indikator für die Entstehung von Exoplaneten
Ein internationales Team von Astronomen hat als erstes weltweit Isotope in der Atmosphäre eines Exoplaneten nachgewiesen.
13.07.2021
Supernovae
Auf dem Weg zur Supernova – tränenförmiges Sternsystem offenbart sein Schicksal
Astronomen ist die seltene Sichtung zweier Sterne gelungen, die spiralförmig ihrem Ende zusteuern, indem sie die verräterischen Zeichen eines tränenförmigen Sterns bemerkten.
08.07.2021
Festkörperphysik - Quantenphysik
Quantenteilchen: Gezogen und gequetscht
Seit kurzem ist es im Labor möglich, die Bewegung schwebender Nanoteilchen in den quantenmechanischen Grundzustand zu versetzen.
01.07.2021
Festkörperphysik - Teilchenphysik
Ein Kristall aus Elektronen
Forschenden der ETH Zürich ist die Beobachtung eines Kristalls gelungen, der nur aus Elektronen besteht.
29.06.2021
Planeten
Neue Erkenntnisse zur Entstehung des chaotischen Terrains auf dem Mars
Gebiete wie diese gibt es auf der Erde nicht: Sie sind durchzogen von Kratern, Rissen, Kämmen, Tälern, großen und kleinen eckigen Blöcken.