5-Hydroxymethylcytosin


5-Hydroxymethylcytosin

Strukturformel
Struktur von Hydroxymethylcytosin
Allgemeines
Name 5-Hydroxymethylcytosin
Andere Namen
  • 6-Amino-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrimidin-2-on
Summenformel C5H7N3O2
CAS-Nummer 1123-95-1
PubChem 70751
Eigenschaften
Molare Masse 141,13 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

5-Hydroxymethylcytosin ist eine modifizierte DNA-Nukleinbase. Wie Cytosin und Thymin hat sie ein Pyrimidingrundgerüst. Sie ist Bestandteil des Nukleosids 5-Hydroxymethylcytidin (5hmC oder 5-HOMedC). 5-Hydroxymethylcytosin ist neben 5-Methylcytosin die einzige modifizierte DNA-Base, die in Säugetieren gefunden wurde. Daher wird 5-Methylcytosin oft als die fünfte und 5-Hydroxymethylcytosin oft als die sechste DNA-Base bezeichnet. 5-Hydroxymethylcytosin wird in vivo postreplikativ (nach der DNA-Synthese) aus Cytosin durch Hinzufügen einer Methylgruppe (siehe DNA-Methylierung) und anschließender Oxidation gebildet. Es wird vermutet, dass 5-Hydroxymethylcytosin wie 5-Methylcytosin eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielen und an der An- und Abschaltung von Genen beteiligt sind.

Vorkommen

5-Hydroxymethylcytosin wurde Anfang der 1950er-Jahre in Bakteriophagen-DNA entdeckt.[2][3] Hier schützt die Hydroxymethylgruppe die DNA der Phagen vor Abbau durch bakterielle Restriktionsenzyme.

2009 fanden zwei Forschergruppen heraus, dass 5-Hydroxymethylcytosin auch ein Bestandteil der DNA von Säugetieren ist.[4][5] Inzwischen ist bekannt, dass praktisch jede Säugetierzelle 5-Hydroxymethylcytosin enthält und dass die größten Mengen im Zentralnervensystem vorkommen.[6][7][8] Die Menge an 5-Hydroxymethylcytosin nimmt während der Entwicklung zu, scheint aber im Erwachsenenalter stabil zu sein. Dies wurde im Kleinhirn und Hippocampus von Mäusen gezeigt.[6][9] Passend zu diesem Befund finden sich in embryonalen und neuronalen Stammzellen nur geringe Mengen an 5-Hydroxymethylcytosin.

Biosynthese

In der DNA ist 5-Hydroxymethylcytosin die Base des Nukleosids 5-Hydroxymethylcytidin. Sie wird durch Oxidation aus 5-Methylcytidin gebildet. Diese Reaktion wird von den Eisen(II)- und Ketoglutarat-abhängigen TET-Enzymen katalysiert.[5] In vitro konnte jedoch auch gezeigt werden, dass Methyltransferasen direkt Cytosin mit Formaldehyd umsetzen können, wodurch sich auch 5-Hydroxymethylcytosin bildet.[10]

Funktion

Die genaue Funktion von 5-Hydroxymethylcytosin ist bisher unbekannt. Es erscheint jedoch wahrscheinlich, dass die DNA-Base eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielt und die Genexpression entscheidend beeinflussen könnte. Es wurde weiterhin spekuliert, dass 5-Hydroxymethylcytosin an aktiver Demethylierung, der enzymatischen Abspaltung der Methylgruppe von 5-Methylcytosin, beteiligt ist.[8] Mittlerweile konnte 5-Formylcytosin, ein Intermediat des postulierten oxidativen Demethylierungsmechanismus, in der DNA von embryonalen Stammzellen nachgewiesen werden. [11] 5-Hydroxymethylcytosin könnte eine spezielle Rolle im Zentralnervensystem spielen, da es dort in besonders hohen Mengen (~0,25 % aller DNA-Basen) vorliegt.

Weitergehende Auswirkungen

Durch die Entdeckung von 5-Hydroxymethylcytosin werden Studien über die Verteilung von 5-Methylcytosin in Frage gestellt, da die Standard-Detektionsmethoden wie Bilsulfit-Sequenzierung nicht zwischen 5-Hydroxymethylcytosin und 5-Methylcytosin unterscheiden können.[12]

Einzelnachweise

  1. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. Warren RA: Modified bases in bacteriophage DNAs. In: Annu. Rev. Microbiol.. 34, 1980, S. 137–158. doi:10.1146/annurev.mi.34.100180.001033. PMID 7002022.
  3. Wyatt GR, Cohen SS: A new pyrimidine base from bacteriophage nucleic acids. In: Nature. 170, Nr. 4338, Dezember 1952, S. 1072–1073. doi:10.1038/1701072a0. PMID 13013321.
  4. Kriaucionis S, Heintz N: The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain. In: Science. 324, Nr. 5929, Mai 2009, S. 929–930. doi:10.1126/science.1169786. PMID 19372393.
  5. 5,0 5,1 Mamta Tahiliani, Kian Peng Koh, Yinghua Shen, William A. Pastor, Hozefa Bandukwala, Yevgeny Brudno, Suneet Agarwal, Lakshminarayan M. Iyer, David R. Liu, L. Aravind, Anjana Rao: Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. In: Science. 324, Nr. 5929, Mai 2009, S. 930–935. doi:10.1126/science.1170116. PMID 19372391. Volltext bei PMC: 2715015.
  6. 6,0 6,1 Martin Münzel, Daniel Globisch, Tobias Brückl, Mirko Wagner, Veronika Welzmiller, Stylianos Michalakis, Markus Müller, Martin Biel, Thomas Carell: Quantitative Bestimmung der sechsten DNA-Base Hydroxymethylcytosin im Gehirn. In: Angew. Chem.. 122, Nr. 31, Juli 2010, S. 5503–5505. doi:10.1002/ange.201002033.
  7. Aleksandra Szwagierczak, Sebastian Bultmann, Christine S. Schmidt, Fabio Spada, Heinrich Leonhardt: Sensitive Enzymatic Quantification of 5-Hydroxymethylcytosine in Genomic DNA. In: Nucleic Acids Res.. 38, Nr. 19, Oktober 2010, S. e181. doi:10.1093/nar/gkq684.
  8. 8,0 8,1 Daniel Globisch, Martin Münzel, Markus Müller, Stylianos Michalakis, Mirko Wagner, Susanne Koch, Tobias Brückl, Martin Biel, Thomas Carell: Tissue Distribution of 5-Hydroxymethylcytosine and Search for Active Demethylation Intermediates. In: PLoS ONE. 5, Nr. 12, Dezember 2010, S. e15367. doi:10.1371/journal.pone.0015367.
  9. Chun-Xiao Song, Keith E Szulwach, Ye Fu, Qing Dai, Chengqi Yi, Xuekun Li, Yujing Li, Chih-Hsin Chen, Wen Zhang, Xing Jian, Jing Wang, Li Zhang, Timothy J Looney, Baichen Zhang, Lucy A Godley, Leslie M Hicks, Bruce T Lahn, Peng Jin & Chuan H: Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine. In: Nat. Biotech.. 29, 2011, S. 68–72. doi:10.1038/nbt.1732.
  10. Zita Liutkevičiūtė, Gražvydas Lukinavičius, Viktoras Masevičius, Dalia Daujotytė & Saulius Klimašauskas: Cytosine-5-methyltransferases add aldehydes to DNA. In: Nat. Chem. Biol.. 5, Nr. 6, Juni 2009, S. 400–402. doi:10.1038/nchembio.172.
  11. Pfaffeneder, Toni; Hackner, Benjamin, Truss, Matthias, Münzel, Martin, Müller, Markus, Deiml, Christian A., Hagemeier, Christian, Carell, Thomas (30 June 2011). "The Discovery of 5-Formylcytosine in Embryonic Stem Cell DNA". Angew. Chem., Int. Ed.. DOI: 10.1002/ange.201103899
  12. Seung-Gi Jin, Swati Kadam and Gerd P. Pfeifer: „Examination of the specificity of DNA methylation profiling techniques towards 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine“, in: Nucleic Acids Res, 2010 Jun 1; 38 (11), e125; Abstract.

Weblinks