Metallothionein

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Metallothioneine (MT) sind eine Familie kleiner cytoplasmatischer Proteine, die die Fähigkeit besitzen, Schwermetalle zu binden. Sie kommen in fast allen Tieren und Pflanzen, sowie in einigen Prokaryoten vor und zeichnen sich durch das Fehlen aromatischer Aminosäuren und einen außergewöhnlich hohen Cystein-Gehalt von ca. 30 % aus. Die ersten MT wurden 1957 aus Pferdeniere isoliert.[1]

Die Aufgabe der MT im Organismus ist nicht vollständig geklärt, jedoch gibt es Hinweise darauf, dass sie an der Beseitigung giftiger Metalle (vor allem Cadmium, aber auch Quecksilber, Silber) beteiligt sind. Einige Autoren halten es auch für möglich, dass sie regulatorische Funktionen für physiologische Metalle wie Kupfer und Zink innehaben, auch ihre Rolle als Teil eines Schutzmechanismus gegen oxidativen Stress wird diskutiert.

Im Menschen werden vier Isoformen exprimiert, in großen Mengen vor allem in Leber und Nieren.

Struktur und Klassifikation

Die Proteine sind mit 3,5 bis 14 kDa relativ klein. Die Aminosäuresequenz enthält charakteristische Cys-Cys- oder Cys-X-Cys-Motive.

Primärstruktur

Metallothioneine werden anhand der Primärstruktur in unterschiedlicher Weise in Klassen eingeteilt. Die Einteilung in drei Klassen nach Fowler et al. (1987) umfasst die Klasse-I-MT, die dem Pferdenierenprotein homolog sind, die Klasse-II-MT ohne diese Homologien und Klasse-III-MT, die den pflanzlichen Phytochelatinen entsprechen. Phytochelatine sind enzymatisch synthetisierte Cystein-reiche Peptide, die inzwischen nicht mehr zu den MT gezählt werden.

Binz und Kagi etablierten 2001 ein neues System, das sowohl taxonomische Gesichtspunkte, als auch Merkmale der Cysteinverteilung innerhalb des Polypeptids berücksichtigt. Die 15 Klassen sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Die pflanzlichen Metallothioneine (Klasse 15) sind von Cobbet und Goldsborough in 2002 anhand der intramolekularen Cystein-Verteilung weiter in vier Unterklassen eingeteilt worden.

Familie Sequenzmuster Beispiel
1. Wirbeltiere K-x(1,2)-C-C-x-C-C-P-x(2)-C M. musculus MT1
2. Mollusken C-x-C-x(3)-C-T-G-x(3)-C-x-C-x(3)-C-x-C-K M. edulis 10MTIV
3. Krebstiere P-[GD)-P-C-C-x(3,4)-C-x-C H. americanus MTH
4. Stachelhäuter P-D-x-K-C-[V,F)-C-C-x(5)-C-x-C-x(4)-

C-C-x(4)-C-C-x(4,6)-C-C

S. purpuratus SpMTA
5. Diptera C-G-x(2)-C-x-C-x(2)-Q-x(5)-C-x-C-x(2)D-C-x-C D. melanogaster MTNB
6. Nematoden K-C-C-x(3)-C-C C. elegans MT1
7. Ciliaten x-C-C-C-x ? T.termophila MTT1
8. Pilze 1 C-G-C-S-x(4)-C-x-C-x(3,4)-C-x-C-S-x-C N. crassa MT
9. Pilze 2 --- C. glabrata MT2
10. Pilze 3 --- C. glabrata MT2
11. Pilze 4 C-X-K-C-x-C-x(2)-C-K-C Y. lipolitica MT3
12. Pilze 5 --- S. cerevisiae CUP1
13. Pilze 6 --- S. cerevisiae CRS5
14. Prokaryoten K-C-A-C-x(2)-C-L-C Synechococcus sp. SmtA
15.1. Pflanzen MTs Typ 1 C-X-C-X(3)- C-X-C-X(3)- C-X-C-X(3)-Spacer-

C-X-C-X(3)- C-X-C-X(3)- C-X-C-X(3)

Pisum sativum MT
15.2. Pflanzen MTs Typ 2 C-C-X(3)-C-X-C-X(3)- C-X-C-X(3)- C-X-C-X(3)-Spacer- C-X-C-X(3)- C-X-C-X(3)- C-X-C-X(3) L. esculetum MT
15.3. Pflanzen MTs Typ 3 --- A. thaliana MT3
15.4. Pflanzen MTs Typ 4 oder EC C-x(4)-C-X-C-X(3)-C-X(5)-C-X-C-X(9,11)-HTTCGCGEHC-

X-C-X(20)-CSCGAXCNCASC-X(3,5)

T. aestium MT

Sekundärstrukturen

Sekundärstrukturen wurden bei den Metallothioneinen SmtA aus Syneccochoccus, MT3 aus Wirbeltieren, SpMTA aus Stachelhäutern, MT aus dem Fisch Notothenia Coriiceps und MTH aus Krebstieren beobachtet. Das Auftreten der Sekundärstrukturen wird aber als selten angenommen und die Funktion ist nicht bekannt.

Tertiärstrukturen

Das Auftreten von Tertiärstrukturen ist ebenfalls sehr heterogen. In Wirbeltieren, Stachelhäutern und Krebstieren zeigt das Protein mit divalenten Metallionen eine Struktur mit 2 Domänen, in Hefe und Prokaryoten jedoch nur eine Domäne.

Quartärstrukturen

Quartärstrukturen wurden bislang wenig beachtet. Dimerisierungs- und Oligomerisierungsprozesse sind durch verschiedene molekulare Mechanismen erklärbar: Ausbildung von Disulfidbrücken zwischen den Molekülen, Ausbildung von Bindungen zwischen bereits gebundenen Metallen unterschiedlicher MT, Bindung eines gebunden Metallions an ein Histidin-Rest oder durch Interaktion von anorganischen Phosphationen.

Eine alternative funktionelle Klassifizierung der MT anhand ihrer Bindungsspezifität wird derzeit entwickelt.

Funktion

Bindung von Metallen

Metallothioneine besitzen die Fähigkeit, giftige Schwermetalle wie Quecksilber zu binden, sodass diese nicht mehr ihre schädliche Wirkung entfalten können. In hohen Konzentrationen bilden sich MT-Kristalle oder Einschlusskörperchen (inclusion bodies), die in Geweben akkumulieren können.

MTs sind möglicherweise auch an der Aufnahme, dem Transport und der Regulation des physiologischen Metallions Zink beteiligt.[2] Die Bindungsstellen sind gewöhnlich cysteinreich, und binden oft drei oder vier Zink-Ionen. In manchen MTs sind auch Histidin-Reste an der Bindung beteiligt. Durch Binden und Freisetzen der Zinkionen wird die Konzentration des Ions im Organismus reguliert. Zink fungiert als Aktivator von Transkriptionsfaktoren (Zinkfinger). Der Transport von Zinkionen in verschiedene Kompartimente kann auch als Signalweg verstanden werden – in Neuronen im Gehirn findet Zink-Signaling innerhalb und zwischen den Zellen statt.

Oxidativer Stress

Cystein-Reste können reaktive Sauerstoffspezies wie das Hydroxylradikal und das Superoxidanion binden und so unschädlich machen.[3] Cystein wird dabei zu Cystin reduziert und die gebundenen Metalle werden freigesetzt.

Literatur

  • P.-A. Binz, J. H. R. Kägi: Metallothionein. Molecular Evolution and Classification. In: Metallothionein. Vol. 4, 1999, ZDB-ID 340351-8, S. 7–13.
  • Klaassen et al.: Metallothionein: An Intracellular Protein to Protect Against Cadmium Toxicity. In: Annual Review of Pharmacology and Toxicology. Vol. 39, Nr. 1, 1999, S. 267–294.

Einzelnachweise

  1. B. A. Fowler, C. E. Hildebrand, Y. Kojima, M. Webb: Nomenclature of Metallothionein. In: Experientia Supplementum. Vol.52, 1987, ISSN 0071-335x, S. 19–22.
  2. Wolfgang Maret.: The function of zinc metallothionein: a link between cellular zinc and redox state. In: The journal of nutrition. Vol. 130, Nr. 5, 2000, ISSN 0022-3166, S. 1455S–1458S.
  3. M. V. Kumari, M. Hiramatsu, M. Ebadi: Free radical scavenging actions of metallothionein isoforms I and II. In: Free Radical Research. 29, Nr. 2, 1998, S. 93–101. PMID 9790511.

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