Prolyl-4-Hydroxylase

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Die Prolyl-4-Hydroxylase (4-PH) (auch: Procollagenprolin-Dioxygenase) ist ein Enzymkomplex in Wirbeltieren, der die Hydroxylierung von Prolylresten in Proteinen katalysiert. Dabei handelt es sich um eine posttranslationale Modifikation. Sie ist essentiell für die Biosynthese des Kollagens.[1]

Katalysierte Reaktion

Mithilfe molekularen Sauerstoffs (O2) werden bestimmte Prolylreste des physiologischen Substrats Kollagen hydroxyliert. Dabei geht jeweils ein Sauerstoffatom auf α-Ketoglutarat, welches (durch Decarboxylation) zum Succinat wird, das andere auf den Prolylrest, welcher zum 4-Hydroxyprolyl wird. Dabei können gleichzeitig zwei verschiedene Reaktionen ablaufen:[2]

  • die Prolyl-Hydroxylierung ohne Ascorbat:
Prolyl-Procollagen + α-Ketoglutarat + O2 $ \xrightarrow{\mathrm{Fe}^{2+}} $ 4-Hydroxyprolyl-Procollagen + Succinat + CO2
  • die ungekoppelte Decarboxylierung von Ketoglutarat mit Ascorbat (mit und ohne Anwesenheit des Prolylrests):
(Prolyl-Procollagen +) α-Ketoglutarat + Ascorbat + O2 $ \xrightarrow{\mathrm{Fe}^{2+}} $ (Prolyl-Procollagen +) Succinat + CO2 + Dehydroascorbat

Bei der ersten Reaktion werden also nicht beide Atome eines Sauerstoffmoleküls auf dasselbe Substrat übertragen, sondern auf zwei verschiedene.

Struktur

Es handelt sich um ein Tetramer aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten. Die α-Untereinheit kann beim Menschen von drei möglichen paralogen Genen codiert sein, wobei es jeweils noch Isoformen durch alternatives Spleißen gibt. Bei der zweiten Untereinheit handelt es sich um eine Proteindisulfid-Isomerase, die, an der posttranslationalen Modifikation von Proteinen teilnehmend, in hoher Konzentration als Chaperon fungieren kann. Sie ist außerdem Untereinheit des MTTP-Proteins.[3]

Name Gen Protein-Größe
(aa)
UniProt OMIM Kommentar
4-PH α-1 P4HA1 534 P13674 176710 ER-Lumen. Isoformen 1,2. EC 1.14.11.2
4-PH α-2 P4HA2 514 O15460 600608 ER-Lumen. Isoformen IIa, IIb. EC 1.14.11.2
4-PH α-3 P4HA3 525 Q7Z4N8 608987 ER-Lumen, Plazenta, Leber, fetales Gewebe. Isoformen 1,2. EC 1.14.11.2
PDI P4HB 491 P07237 176790 ubiquitär, multifunktionell, EC 5.3.4.1

Enzym und Koenzyme

Die Prolylhydroxylase ist eine mischfunktionelle Hydroxylase oder Dioxygenase.

In ihrem aktiven Zentrum befindet sich reduziertes Eisen (Fe2+), welches kurzfristig ein Elektron abgeben kann.

Kofaktoren: Zur Aktivität benötigt es α-Ketoglutarat, zur Regeneration Ascorbat (siehe Ascorbinsäure#Physiologische Bedeutung). Außerdem sind für die Aktivität das Substrat und molekularer Sauerstoff sowie Abwesenheit spezifischer Inhibitoren erforderlich.

Vorkommen und Expression

Prolylhydroxylasen sind bei der Biosynthese von Kollagen erforderlich, kommen also in allen Wirbeltier-Fibroblastenzellen und Bindegewebezellen sowie vielen anderen Zellen vor, werden aber nicht in allen Körperzellen exprimiert.

Stimulation / Inhibition

Die Enzymaktivität kann durch Bleomycin[4] stimuliert werden.

Prolylhydroxylasen können durch Poly(L-Prolin)[5], durch Poly(ADP-Ribose)[6] oder durch Erythropoetin (EPO, siehe Erythropoietin #Induktoren der EPO-Synthese) spezifisch inhibiert werden.

Literatur

  • R.A. Berg, D.J. Prockop: Affinity column purification of protocollagen proline hydroxylase from chick embryos and further characterization of the enzyme. In: J. Biol. Chem. 248 (1973), S. 1175-1182, PMID 4346946.
  • J.J. Hutton Jr., A.L. Tappel, S. Udenfriend: Cofactor and substrate requirements of collagen proline hydroxylase. In: Arch. Biochem. Biophys. 118 (1967), S. 231-240.
  • K.I. Kivirikko, Y. Kishida, S. Sakakibara, J. Prockop: Hydroxylation of (X-Pro-Gly)n by protocollagen proline hydroxylase. Effect of chain length, helical conformation and amino acid sequence in the substrate. In: Biochim. Biophys. Acta 271 (1972), S. 347-356, PMID 5046811.
  • K.I. Kivirikko, D.J. Prockop: Purification and partial characterization of the enzyme for the hydroxylation of proline in protocollogen. In: Arch. Biochem. Biophys. 118 (1967), S. 611-618.

Einzelnachweise

  1. L Kukkola, R Hieta, KI Kivirikko, J Myllyharju: Identification and characterization of a third human, rat, and mouse collagen prolyl 4-hydroxylase isoenzyme. In: J. Biol. Chem.. 278, Nr. 48, November 2003, S. 47685–93. doi:10.1074/jbc.M306806200. PMID 14500733.
  2. KI Kivirikko, R Myllylä, T Pihlajaniemi: Protein hydroxylation: prolyl 4-hydroxylase, an enzyme with four cosubstrates and a multifunctional subunit. In: FASEB J.. 3, Nr. 5, März 1989, S. 1609–17. PMID 2537773.
  3. UniProt P07237
  4.  K. Takeda, S. Kawai, F. Kato, T. Tetsuka, K. Konno: Stimulation of prolyl hydroxylase activity by bleomycin. In: The Journal of Antibiotics. 31, Nr. 9, 1978, S. 884–887, PMID 81830.
  5.  D. F. Counts, G. J. Cardinale, S. Udenfriend: Prolyl hydroxylase half reaction: peptidyl prolyl-independent decarboxylation of alpha-ketoglutarate.. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 75, Nr. 5, 1978, S. 2145–2149, PMID 209453.
  6.  M. Z. Hussain, Q. P. Ghani, T. K. Hunt: Inhibition of prolyl hydroxylase by poly(ADP-ribose) and phosphoribosyl-AMP. Possible role of ADP-ribosylation in intracellular prolyl hydroxylase regulation. In: The Journal of Biological Chemistry. 264, Nr. 14, 15. April 1989, S. 7850–7855, PMID 2542248.

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