Kisspeptin

KiSS-1 metastasis-suppressor

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Bezeichner
Gen-Namen KISS1; KiSS-1; MGC39258
Externe IDs OMIM: 603286   MGI: 2663985
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Eutheria (Höhere Säugetiere)
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 3814 280287
Ensembl ENSG00000170498 n/a
UniProt Q15726 n/a
Refseq (mRNA) NM_002256 NM_178260
Refseq (Protein) NP_002247 NP_839991
Genlocus Chr 1: 202.43 - 202.43 Mb n/a
PubMed-Suche 3814 280287

Das Peptidhormon Kisspeptin ist das Produkt des KiSS1-Gens. Als Ligand bindet es an den G-Protein gekoppelten KiSS1-Rezeptor, auch als GPR54 bekannt.[1] Ursprünglich wurde KiSS1 als Suppressorgen identifiziert; beim Menschen vermag es das Metastasieren von Hautkrebs und Brustkrebs zu unterdrücken. Die wichtige Rolle der Kisspeptin-KiSS1-Rezeptor-Signalübermittlung für das Einsetzen der Gonadoliberin-Ausschüttung zu Beginn der Pubertät wurde erst in letzter Zeit erkannt und ist immer noch Gegenstand aktueller Forschung.[2][3]

Entdeckung

Im Jahre 1999 wurde der Rezeptor für Kisspeptin in Ratten gefunden und als G-Protein-gekoppelter Rezeptor identifiziert.[4] Erst 2001 folgte die Entdeckung des passenden Liganden, dem Produkt des KiSS1-Gens. Dessen Funktion wurde zuerst für den Menschen als die eines Suppressorgenes für Metastasen beschrieben.[5] Nachfolgende Untersuchungen konnten zeigen, dass Loss-of-Function-Mutationen des KiSS1-Gens beim Menschen ein Durchlaufen der Pubertät verhindern, indem sie eine hypogonadotrope Unterfunktion der Keimdrüsen (Hypogonadismus) bewirken. Daraus wurde gefolgert, dass zu Beginn der Pubertät die Kisspeptin-KiSS1-Rezeptor-Signaltransduktion für die Einleitung der Gonadotropinausschüttung (LH/FSH) erforderlich ist.

KiSS1 und Kisspeptin wurden von ihren Entdeckern nach einem bekannten Schokoladenerzeugnis der Hershey Company in Hershey (Pennsylvania) benannt.

Kisspeptin-Neuronen

In Mäusen wird Kisspeptin in Neuronen dieser Nuclei des Hypothalamus exprimiert (gebildet):

  • Nucleus arcuatus (Arc)
  • Nucleus periventricularis anteroventralis (AVPV)
  • Nucleus periventricularis (PE)
  • Nucleus praeopticus anterodorsalis (AP)

Kisspeptin-Neuronen finden sich in Zellkörpern wie Arc und AVPV. Sie senden Ausläufer in die präoptische Region des Hypothalamus, wo Gonadoliberin-Zellkörper in großer Zahl vorkommen. Diese Verhältnisse legen die Vermutung nahe, dass Kisspeptinfasern in enger anatomischer Beziehung zu gonadoliberinbildenden (parvizellulären) Neuronen stehen. Tatsächlich scheint Kisspeptin über KiSS1R auf Gonadoliberin-Neurone einzuwirken und so die Gonadoliberin-Ausschüttung zu stimulieren.

Auch die Keimdrüsen schütten Steroide aus, die über Gonadoliberin den FSH- und LH-Spiegel regulieren. Daher muss Kisspeptin für die effektive Regulation von Gonadoliberin auf die im Blut vorhandenen Steroid-Hormone ansprechen. Somit sind mindestens zwei Regulationswege vorstellbar:

  • Kisspeptin-Neuronen exprimieren Steroid-Rezeptoren (wie ERα, ERβ und dem Androgenrezeptor)
  • Kisspeptin-Neuronen werden über einen zwischengeschalteten Mechanismus vom Steroidhormonspiegel im Blut reguliert

Durch gemeinsame Expression von KiSS1-mRNA mit Rezeptoren für Steroidhormone konnte gezeigt werden, dass steroide Geschlechtshormone in Mäusen beiderlei Geschlechts unmittelbar auf KiSS1-Neurone einwirken.

Kisspeptin und Pubertät

Folgende experimentelle Ergebnisse deuten auf eine Beteiligung von Kisspeptin an der Pubertät:

  • Tiere, bei denen durch spontane oder gerichtete Mutationen der KiSS1-Rezeptor seine Funktion verloren hat, treten nicht mehr in die Pubertät ein
  • Die Aktivierung der Gonadoliberin-Neuronen ist das auslösende Ereignis für den Eintritt in die Pubertät
  • Periphere Anwendung von Kisspeptin bei 25 Tage alten, präpubertären Ratten stimuliert die LH-Ausschüttung und induziert den Eisprung (Ovulation)
  • Bei einer Beteiligung von Kisspeptin an der Pubertät sollte KiSS1- und/oder KiSS1R-mRNA verstärkt synthetisiert werden. RT-PCR Essays sowie semiquantitative Untersuchungen stützen diese Hypothese
  • Die elektrophysiologische Antwort der Gonadoliberin-Neuronen auf Kisspeptin scheint sich im Laufe der Pubertät dramatisch zu ändern

Art der Wirkung

Offenbar aktiviert Kisspeptin die Gonadoliberin-Zellkörper durch unmittelbare Einwirkung:

  • die Antwort von Neuronen auf Kisspeptin wird durch Tetrodotoxin nicht unterdrückt, obwohl es die Nervenleitung effektiv blockiert.
  • Bei Patch-Clamp-Messungen an gramicidin-perforierten Zellen aus präpubertären Mäusen reagieren lediglich 30 % der Gonadoliberin-Neurone auf Kisspeptin, verglichen mit 60 % in adulten Tieren.
  • Auf niedrige Kisspeptingaben reagieren nur erwachsene Mäuse; daraus wird gefolgert, dass die Entwicklung von Gonadoliberin-Neuronen im Lauf der Pubertät durch Kisspeptin aktiviert wird.

Quellen

  1. Messager S, Chatzidaki EE, Ma D, Hendrick AG, Zahn D, Dixon J, Thresher RR, Malinge I, Lomet D, Carlton MB, Colledge WH, Caraty A, Aparicio SA: Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, Nr. 5, 2005, S. 1761–6. doi:10.1073/pnas.0409330102. PMID 15665093.
  2. Smith JT, Clifton DK, Steiner RA: Regulation of the neuroendocrine reproductive axis by kisspeptin-GPR54 signaling. In: Reproduction. 131, Nr. 4, 2006, S. 623–30. doi:10.1530/rep.1.00368. PMID 16595713.
  3. Dungan HM, Clifton DK, Steiner RA: Minireview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. In: Endocrinology. 147, Nr. 3, 2006, S. 1154–8. doi:10.1210/en.2005-1282. PMID 16373418.
  4. Lee D, Nguyen T, O'Neill G, Cheng R, Liu Y, Howard A, Coulombe N, Tan C, Tang-Nguyen A, George S, O'Dowd B: Discovery of a receptor related to the galanin receptors. In: FEBS Lett. 446, Nr. 1, 1999, S. 103-7. PMID 10100623.
  5. Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, Communi D, Vanderwinden J, Le Poul E, Brézillon S, Tyldesley R, Suarez-Huerta N, Vandeput F, Blanpain C, Schiffmann S, Vassart G, Parmentier M: The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54. In: J Biol Chem. 276, Nr. 37, 2001, S. 34631-6. PMID 11457843.

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