Quelltext der Seite Brodifacoum – chemie-schule.de

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel  = [[Datei:Brodifacoum.svg|270px|Struktur von Brodifacoum]]
| Strukturhinweis = Struktur ohne [[#Stereochemie|Stereochemie]]
| Suchfunktion    = C31H23BrO3
| Andere Namen    = 3-(3-(4′-Brom-1,1′-biphenyl-4-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl- 4-hydroxycumarin
| Summenformel    = C<sub>31</sub>H<sub>23</sub>BrO<sub>3</sub>
| CAS             = 56073-10-0
| PubChem         = 41736
| Beschreibung    = nahezu weißer Feststoff<ref name=in/>
| Molare Masse    = 523,4 g·[[mol]]<sup>−1</sup>
| Aggregat        = fest
| Dichte          = 1,42 g·cm<sup>−3</sup> (25&nbsp;°C) <ref name="GESTIS">{{GESTIS|ZVG=490752|Name=Brodifacoum|Datum=21. Mai 2008}}.</ref>
| Schmelzpunkt    = 228–230 [[Grad Celsius|°C]] <small>(Isomerengemisch)</small><ref name="GESTIS"/>
| Siedepunkt      = 
| Dampfdruck      = 
| Löslichkeit     = unlöslich in Wasser (0,24 mg·l<sup>−1</sup>)<ref name="GESTIS"/>
| Quelle GHS-Kz   = {{CLP|CAS=56073-10-0|ZVG=490752}}
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|06|08|09}}
| GHS-Signalwort  = Gefahr
| H               = {{H-Sätze|310|300|372|410}}
| EUH             = {{EUH-Sätze|-}}
| P               = {{P-Sätze|273|314|501}}
| Quelle P        = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|FLUKA|46036|Datum=14. März 2011}}</ref>
| Quelle GefStKz  = {{CLP|CAS=56073-10-0|ZVG=490752}}
| Gefahrensymbole = {{Gefahrensymbole|T+|N}}
| R               = {{R-Sätze|27/28|48/24/25|50/53}}
| S               = {{S-Sätze|(1/2)|36/37|45|60|61}}
| MAK             = 
}}

'''Brodifacoum''' ist eine künstlich hergestellte, [[Toxizität|hochgiftige]] [[chemische Verbindung]] aus der Gruppe der Hydroxy[[Cumarine (Medizin)|cumarin]]-Derivate. Es handelt sich um ein creme- bis beigefarbenes [[Lipophilie|lipophiles]], in Wasser praktisch unlösliches, geruchloses Pulver. Brodifacoum wird als [[Rodentizid]] (Nagetiergift) eingesetzt.

== Synthese ==
Eine kommerzielle Herstellung verläuft über eine siebenstufige Synthesesequenz.<ref name="Shadbolt">Shadbolt, R.S.; Woodward, D.R.; Birchwood, P.J.: ''Synthesis of Some Tetrahydronaphthyl- and Flavanyl-coumarins'' in [[J. Chem. Soc.]] Perkin Trans. I, 1976, 1190–1195, {{DOI|10.1039/A607269K}}.</ref><ref>Hadler, R.T.; Shadbolt, R.S.: Ger. Patent 2424806, 1975; US Patent 3957824, 1976; US Patent 4035505, 1977.</ref> Im ersten Schritt wird [[Phenylessigsäurechlorid]] mit [[4-Brombiphenyl]] in einer [[Friedel-Crafts-Acylierung]] umgesetzt. Das resultierende Keton wird zunächst mittels [[Natriumborhydrid]] zum Alkohol [[Reduktion (Chemie)|reduziert]], der dann durch [[Phosphortribromid]] zur Bromverbindung [[Nucleophile Substitution|nucleophil substituiert]] wird. Der vierte Syntheseschritt enthält eine Verknüpfung mit dem Natriumsalz des [[Malonsäurediethylester]]s, deren Produkt in Gegenwart von [[Phosphorsäure|Polyphosphorsäure]] zu einem 3,4-Dihydro-2H-naphthalen-1-on-Zwischenprodukt zyklisiert wird. Eine zweite Reduktion mittels Natriumborhydrid ergibt ein 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-ol-Derivat, das im letzten Syntheseschritt mit 4-Hydroxychromen-2-on zur Zielverbindung umgesetzt wird. Die Synthesesequenz ergibt ein Isomerengemisch.

[[Datei:Brodifacoum synthesis 01.svg|600px]]

Eine Synthese reiner Enantiomere ist wegen der geringen Wirksamkeitsunterschiede der Stereoisomere kommerziell unattraktiv. Laborsynthesen der einzelnen Isomere verlaufen unter Einsatz stereoisomerer Edukte und Zwischenprodukte.<ref name="Heerden1"/><ref>Jung, J.-C.; Park, O.-S..: '' Synthesic Approaches and Biological Activities of 4-Hydroxycoumarin Derivatives'' in Molecules 14 (2009) 4790-4803, {{DOI|10.3390/molecules14114790}}.</ref>

== Chemische Eigenschaften ==
=== Stereochemie === 
Brodifacoum ist eine [[Chiralität (Chemie)|chirale Verbindung]], die zwei asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthält. Es ergeben sich somit vier Stereoisomere, wobei die (1''S'',3''S'')- und (1''R'',3''R'')-Isomere sowie die (1''S'',3''R'')- und (1''R'',3''S'')-Isomere entsprechende [[Enantiomer]]enpaare bilden. Die Schmelzpunkte betragen für das (1''R'',3''S'')- ,(1''S'',3''R'')-Isomerenpaar 227&nbsp;°C bzw. für das (1''R'',3''R'')-, (1''S'',3''S'')-Isomerenpaar 224&nbsp;°C.<ref name="Heerden1">van Heerden, P.S.; Bezuidenhoudt, B.C.B.; Ferreira, D.: ''Efficient Asymetric Synthesis of the Four Diastereomers of Diphenacoum and Brodifacoum'' in [[Tetrahedron]] 53 (1997) 6045–6056, {{DOI|10.1016/S0040-4020(97)00254-8}}.</ref><ref name="Heerden2">van Heerden, P.S.; Bezuidenhoudt, B.C.B.; Ferreira, D.: ''Improved synthesis for the rodenticides, diphenacoum and brodifacoum'' in [[J. Chem. Soc.]], Perkin Trans. 1, 1997, 1141–1146, {{DOI|10.1039/A607269K}}.</ref>

[[Datei:Brodifacoum stereochemistry.svg|550px]]

Das Racemat aus (1''S'',3''S'')- und (1''R'',3''R'')-Form ist [[Diastereomere|diastereomer]] zu dem Racemat aus (1''S'',3''S'')- und (1''R'',3''R'')-Form. Die (racemischen) Diastereomere können anhand ihrer <sup>1</sup>H- und <sup>13</sup>C-[[NMR-Spektroskopie|NMR-Spektren]] unterschieden werden.<ref>Cort, J.R.; Cho, H.: ''<sup>1</sup>H and <sup>13</sup>C NMR chemical shift assignments and conformational analysis for the two diastereomers of the vitamin K epoxide reductase inhibitor brodifacoum'' in Magn. Reson. Chem. 47 (2009) 897-901, {{DOI|10.1002/mrc.2475}}.</ref> Brodifacoum liegt kommerziell als Gemisch von vier [[Stereoisomerie|stereoisomeren]] [[Molekül]]en vor, die sich in ihren physiologischen Wirkungen unterscheiden. Auch bestimmte physikalische und chemische Eigenschaften der vier Stereoisomere sind unterschiedlich.

Durch geeignete Synthesestrategien („[[Enantioselektive Synthese|Asymmetrische Synthese]]“<ref name="Heerden1"/>) oder Trennverfahren ([[Racematspaltung]]<ref>V. V. Shkarenda and P. V. Kuznetsov: ''Current state of the liquid column chromatography of coumarins'' in Chemistry of Natural Compounds 29 (1993) 137–150, {{DOI|10.1007/BF00630102}}.</ref>) lassen sich die einzelnen Stereoisomere gezielt rein herstellen oder isolieren.
{{Lückenhaft|Welches Isomer/Isomerengemisch wird als Rodentizid eingesetzt, auf welches beziehen sich die LD50-Werte?}}

== Wirkung ==
Für [[Vögel]] und [[Säugetiere]] wie auch den Menschen ist Brodifacoum sehr [[gift]]ig, für [[Fische]] ist es noch toxischer. Die Aufnahme kann sowohl über den Verdauungstrakt (oral) als auch über die Haut oder die Atemwege geschehen.

Aufgrund der Strukturähnlichkeit von Cumarinen zu [[Vitamin K]]<sub>1</sub> bewirken diese eine [[kompetitive Hemmung]] von [[Enzyme]]n, die bei der Bildung des [[Gerinnungsfaktoren|Gerinnungsfaktors]] [[Prothrombin]] des Blutes beteiligt sind. Somit heben sie indirekt die natürliche Gerinnungsfähigkeit des Blutes auf (indirektes [[Antikoagulans]]) und schädigt Blutgefäße (Leber). Dadurch tritt Blutflüssigkeit durch Schleimhäute, Körperhöhlen und innere Organe aus, was ein Verbluten des Opfers bewirkt. Entsprechend sind die allgemein für Antikoagulantien typischen Vergiftungssymptome Haut- und Schleimhautblutungen und in schweren Fällen Blut im Stuhl und Urin.
Nach der Aufnahme einer tödlichen Dosis tritt der Tod nicht sofort, sondern erst nach vier bis fünf Tagen (bei Ratten) durch Entkräftung infolge des Blut- und Flüssigkeitsverlustes ([[Dehydratation (Medizin)|Dehydratation]]) ein.

=== Giftigkeit ===
Bei verschiedenen Säugetieren wurden für das Isomerengemisch folgende [[Letale Dosis|mittlere letale Konzentrationen]] (LD<sub>50</sub>) ermittelt<ref name=in>[http://www.inchem.org/documents/pds/pds/pest57_e.htm Datenblatt zu Brodifacoum]</ref>:
* Ratten (oral): 0,27–0,3&nbsp;mg/kg Körpergewicht
* Mäuse (oral): 0,4&nbsp;mg/kg Körpergewicht
* Kaninchen (oral): 0,3&nbsp;mg/kg Körpergewicht
* Meerschweinchen (oral): 0,28&nbsp;mg/kg Körpergewicht
* Katzen (oral): 0,25&nbsp;mg/kg Körpergewicht
* Hunde (oral): 0,25&nbsp;mg/kg Körpergewicht

LD<sub>50</sub>-Werte für verschiedene Vögel liegen zwischen etwa 1&nbsp;mg/kg Körpergewicht und 20&nbsp;mg/kg Körpergewicht.<ref>[http://www.inchem.org/documents/hsg/hsg/hsg093.htm Health and Safety Guide: Brodifacoum].</ref>

LC<sub>50</sub> bei Fischen:
* Forelle (dem Stoff über 96 Stunden ausgesetzt): 0,051&nbsp;mg/Liter.<ref>[http://www.koeder-discount.de/medien/medium63.pdf ''Sicherheitsdatenblatt AMB-Vertriebs GmbH''].</ref>

Die [[erlaubte Tagesdosis]] für den Menschen liegt bei 0,00004&nbsp;mg/kg/j.<!--- Quelle ??? -->

Für die einzelnen Stereoisomeren wurden an der Maus die folgenden LD<sub>50</sub>-Werte bestimmt:<ref name="Heerden1"/>
* (1R,3R)-Isomer: 0,5–0,8&nbsp;mg·kg<sup>−1</sup>
* (1S,3S)-Isomer: 0,4–0,9&nbsp;mg·kg<sup>−1</sup>
* (1S,3R)-Isomer: 0,4–0,9&nbsp;mg·kg<sup>−1</sup>
* (1R,3S)-Isomer: 0,5–0,8&nbsp;mg·kg<sup>−1</sup>
Die Wirksamkeit der verschiedenen Stereoisomere kann somit als gleich angesehen werden.

=== Gegenmaßnahmen ===
[[Phyllochinon]] (''Vitamin K<sub>1</sub>'') wirkt - intramuskulär oder oral verabreicht - bei Cumarinen als [[Antidot]].

Als Sofortmaßnahme bei oraler Aufnahme: Herbeiführen von [[Erbrechen]].
Eventuell kann [[Bluttransfusion]] erforderlich sein, um dem Blutverlust entgegenzuwirken.

== Nutzung ==
Brodifacoum ist das bislang potenteste verfügbare [[Rodentizid]] („Rattengift“) und findet als solches weit verbreitete Anwendung zur Vergiftung von [[Nagetiere]]n, hauptsächlich [[Ratten]] und [[Mäuse]]n, aber auch [[Kaninchen]] und [[Opossums]], wobei besonders für Raubtiere wie z.B. Katzen die Gefahr von Sekundärvergiftungen durch vergiftete Tierleichen besteht: Schon der Verzehr eines einzigen vergifteten Tieres kann tödlich sein.

Brodifacoum kommt als Wirkstoff in [[Köder|Fraßködern]] mit einem Gewichtsanteil von 0,005 % zum Einsatz<ref>Römpp CD 2006, Georg Thieme Verlag 2006.</ref> und wirkt als sogenanntes [[Antikoagulans]] der zweiten Generation („Super-[[Warfarin]]“) schon in Einmaldosis tödlich, tötet also auch Tiere mit einer Resistenz gegen Antikoagulantien der ersten Generation (namentlich Warfarin).

Der verzögerte Tod der Tiere bei diesen Mitteln ist dabei eine erwünschte Eigenschaft: Da keine Vorwarnung von Artgenossen stattfindet, sind sie damit auch bei [[Soziale Intelligenz|sozial intelligenten]] Tieren wie z.B. Ratten effektiv, die bei sofort wirksamen Substanzen aufgrund ihrer sozialen Intelligenz schnell von ihren Artgenossen lernen, das ausgelegte Gift zu meiden. Die langsame Schwächung der Tiere bewirkt außerdem, dass sie kaum mehr Nahrung aufnehmen und schließlich mit praktisch leerem Magendarmtrakt sterben, was zur Folge hat, dass die Kadaver bei der Zersetzung weniger Gestank entwickeln. Eine Legende dagegen ist es, dass so vergiftete Nager auf der Suche nach Wasser menschliche Behausungen verlassen und im Freien sterben würden.

== Zulassung ==
=== Als Biozidprodukt ===
Gemäß europäischer Gesetzgebung (Richtlinie 98/8/EG über das Inverkehrbringen von Biozid-Produkten) <ref>EU:''[http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:1998:123:0001:0063:DE:PDF Richtlinie 98/8/EG vom 16. Februar 1998 über das Inverkehrbringen von Biozid-Produkten]'' Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften L 123/1 vom 24. April 1998.</ref> und mit Beschluss vom 9. Februar 2010 <ref>EU:''[http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:037:0044:0046:DE:PDF Richtlinie 20/10/EU vom 9. Februar 2010 - Beschluss zur Änderung der Richtlinie 98/8/EG zwecks Aufnahme von Brodifacoum in Anhang I]'' Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften L 37/44 vom 10. Februar 2010.</ref> liegt ein Entscheid vor, den Wirkstoff Brodifacoum in die entsprechende Liste (Anhang I/IA der Richtlinie 98/8/EG) für die Produktart 14 (Rodentizide) aufzunehmen. Die Abgabe von Biozidprodukte, die den Wirkstoff Brodifacoum enthalten, ist somit in der EU (die Schweiz hat diese Bestimmung übernommen) weiterhin erlaubt. Diese Bewilligung wurde jedoch an gewisse Auflagen geknüpft:
*Die nominale Konzentration des Wirkstoffs in den Produkten darf 50&nbsp;mg/kg nicht übersteigen und es dürfen nur gebrauchsfertige Produkte zugelassen werden. Die Produkte dürfen nicht als Haftgift verwendet werden.
*Zur Risikominderung gegenüber Menschen, Nicht-Zieltieren und Umwelt sind geeignete Maßnahmen umzusetzen. So die Beschränkung auf die Anwendung durch Fachpersonal, die Festlegung einer Packungshöchstgröße und die Verpflichtung zur Verwendung zugriffsgesicherter, stabiler Köderboxen.
*Die Bewilligung wird vorerst befristet bis 31. Januar 2017, eine Verlängerung dieser Frist ist an eine erneute Risikobeurteilung geknüpft.

=== Als Pflanzenschutzmittel ===
Gemäß europäischer Gesetzgebung (Richtlinie 91/414/EWG vom 15. Juli 1991 über das Inverkehrbringen von Pflanzenschutzmitteln) <ref>EU:''[http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/de/consleg/1991/L/01991L0414-20051201-de.pdf Richtlinie 91/414/EWG vom 15. Juli 1991 über das Inverkehrbringen von Pflanzenschutzmitteln]'' ABl. L 230 vom 19. August 1991, S. 1.</ref> und mit Beschluss vom 21. Juni 2007 der EU-Kommission <ref>EU:''[http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2007:166:0016:0023:DE:PDF Entscheid vom 21. Juni 2007 (2007/442/EG) über die Nichtaufnahme bestimmter Wirkstoffe in Anhang I und Widerruf der Zulassungen für Pflanzenschutzmittel]'' Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften L 166/16 vom 28.Juni 2007.</ref> wurde entschieden, den Wirkstoff Brodifacoum nicht in den Anhang I der Richtlinie 91/414/EWG (Positivliste der in Pflanzenschutzmitteln zulässigen Wirkstoffe) aufzunehmen. Die Abgabe von Pflanzenschutzmittel mit dem Wirkstoff Brodifacoum ist in der EU seit 2011 nicht mehr erlaubt.

In der Schweiz ist der Wirkstoff Brodifacoum gemäss Änderung der Pflanzenschutzverordnung <ref>CH: ''[http://www.admin.ch/ch/d/as/2011/1759.pdf Änderung Pflanzenschutzmittelverordnung]'' SR 916.161 – Änderung vom 21. April 2011.</ref> ab 15. Mai 2012 nicht mehr zugelassen.

== Siehe auch ==
Der Stoff ist eng verwandt mit dem für gleiche Zwecke genutzten, etwas weniger giftigen [[Bromadiolon]].

== Einzelnachweise ==
<references/>

[[Kategorie:Antikoagulans]]
[[Kategorie:Biozid (Wirkstoff)]]
[[Kategorie:Bromaromat]]
[[Kategorie:Cumarin]]
[[Kategorie:Enol]]
[[Kategorie:Cyclohexen]]
[[Kategorie:Biphenyl]]
[[Kategorie:Aromat]]

[[cs:Brodifakum]]
[[en:Brodifacoum]]
[[fa:برودیفاکوم]]
[[fi:Brodifakumi]]
[[fr:Brodifacoum]]
[[it:Brodifacoum]]
[[ru:Бродифакум]]