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Cisplatin


Strukturformel
Struktur von Cisplatin
Allgemeines
Freiname Cisplatin
Andere Namen

IUPAC: (SP-4-2)-Diamindichloridoplatin(II)

Summenformel Cl2H6N2Pt
CAS-Nummer 15663-27-1
PubChem 441203
ATC-Code

L01XA01

DrugBank DB00515
Kurzbeschreibung

Gelbes, geruchloses Pulver [1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse 300,05 g·mol−1
Dichte

3,7 g·cm−3 (20 °C) [1]

Schmelzpunkt

270 °C Zersetzung [1]

Löslichkeit

schlecht in Wasser (2,5 g·l−1 bei 20 °C)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung aus EU-Verordnung (EG) 1272/2008 (CLP) [2]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 350-300-315-319-335-317-334
P: 201-​280-​302+352-​304+340 305+351+338-​309-​310 [1]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3] aus EU-Verordnung (EG) 1272/2008 (CLP) [2]

T
Giftig
R- und S-Sätze R: 45-25-36/37/38-42/43
S: 53-22-24-37-45
MAK

0,002 mg·m3 [1]

LD50

26 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Cisplatin (Diamindichloridoplatin; DDP) ist ein sehr verbreitetes Zytostatikum (Mittel zur Hemmung des Zellwachstums bzw. der Zellteilung). Die chemische Struktur enthält ein komplexgebundenes Platinatom. Die Wirkung beruht auf einer Hemmung der DNA-Replikation durch Querverknüpfungen zweier benachbarter Guanin-Basen eines DNA-Strangs. So wird die Struktur der DNA gestört und dadurch funktionsunfähig. Der Zellstoffwechsel kommt zum Erliegen, und die Zelle leitet die Apoptose ein. Wie andere Zytostatika auch wirkt Cisplatin daher nicht nur auf schnellwachsende Tumorzellen, sondern in gewissem Grad auch auf gesunde Körperzellen.

Geschichte

Die Entdeckung der zytostatischen Wirkung von Platinkomplexen erfolgte in den 1960er Jahren zunächst rein zufällig. Barnett Rosenberg wollte die Wirkung von Wechselstrom auf das Wachstum von Escherichia coli untersuchen. Er benutzte dazu Platinelektroden und stellte dabei fest, dass das Zellwachstum gehemmt wurde. Nach einiger wissenschaftlicher Detektivarbeit wurde als Ursache dafür nicht der Wechselstrom, sondern die Komplexverbindung cis-Diammintetrachloroplatin(IV), [Pt(NH3)2Cl4], gefunden, die sich aus den vermeintlich inerten Platinelektroden gebildet hatte. Anschließende Versuche mit der am längsten bekannten Komplexverbindung des Platins, dem cis-Diammindichloroplatin(II), [Pt(NH3)2Cl2], zeigten die gleiche Wirkung bezüglich der Wachstumshemmung. Untersuchungen mit der entsprechenden trans-Verbindung zeigten dagegen keine Wirkung. Das Diammindichloroplatin(II) war bereits seit 1844 als Peyrones-Salz bzw. als Reisets zweites Chlorid bekannt, wobei spätere Untersuchungen ergaben, dass beide Verbindungen cis- und trans-Isomere waren. Die Existenz der beiden Isomere führten 1894 Alfred Werner zu dem Schluss, dass beide Komplexe eine planare Struktur haben.

In der Krebstherapie wurde Cisplatin erstmals 1974 im Rahmen einer Studie im Universitätsklinikum von Indiana zur Behandlung von Hodenkrebs eingesetzt und führte in den folgenden Jahren bei einer Vielzahl von Patienten zu deutlichen Erfolgen ohne ein Rezidiv. Wegen der zur damaligen Zeit noch nicht so verbreiteten Antiemetika war die Therapie für die Patienten mit einer außerordentlichen starken Übelkeit verbunden.[4]

Chemie

Cisplatin stellt einen planaren Komplex dar, der am zentralen Platinatom zwei cis-ständige Chloridoliganden und zwei Amminliganden gebunden hat (zur genaueren Erläuterung der Nomenklatur von Komplexverbindungen siehe Komplexchemie). Die Verbindung muss zunächst aktiviert werden, indem intrazellulär durch die niedrigere Chloridkonzentration die Chloridoliganden durch Wasser ersetzt werden, es entstehen dabei durch Hydrolyse unterschiedliche Aqua- und Hydroxo-Komplexe, die teilweise über Hydroxo-Brücken oligomerisieren. Cisplatin wird durch Reaktion von Dikaliumtetrachloridoplatinat(II) (K2[PtCl4]) mit Ammoniak unter Ausnutzung des trans-Effekts dargestellt.

Pharmakologie

Schematisierter Bildungsmechanismus des Cisplatin-DNA-Addukts. Es werden Querverknüpfungen zwischen dem Platin und zwei Guaninen Aufgebaut.[5] Die Wirkung von Cisplatin wurde intensiv untersucht. Deren Einsatz gegen Krebs ist ebenfalls wohl bekannt. Cisplatin ist als Mittel gegen Krebs seit 1973 zugelassen.[6].

Wirkungsmechanismus

Cisplatin wirkt ähnlich wie bifunktionelle Alkylantien durch Querverknüpfungen von DNA-Strängen. Aufgrund der hohen Elektrophilie des Aqua-Cisplatin-Komplexes reagiert Cisplatin bevorzugt mit dem N7-Atom von Guanin und Adenin. Es entstehen so Verknüpfungen innerhalb eines DNA-Stranges (Intrastrang-Quervernetzung) und zwischen benachbarten DNA-Strängen (Interstrang-Quervernetzungen). Ein weiteres wichtiges Wirkungsprinzip des Cisplatin ist die Auslösung von Punktmutationen. Neben diesen Wirkungen führt Cisplatin auch zur Hemmung der DNA-Reparatur und hemmt die Telomeraseaktivität. Durch diese Wirkungsprinzipien des Cisplatin kommt es zur Anschaltung des programmierten Zelltodes (Apoptose) in schnellteilenden Zellen.

Resistenzmechanismus

Bedeutung für die Resistenzentwicklung sollen intrazelluläre Konzentrationen an Glutathion und die zahlreiche SH-Gruppen tragenden Metalloproteine haben, die die Platinverbindungen binden und inaktivieren. Ebenso spielen Transportproteine bei der Resistenzentwicklung eine wichtige Rolle, z. B. CTR1 – ein Transportprotein, das normalerweise für die Aufnahme von Kupfer in die Zelle verantwortlich ist. Auch eine vermehrte DNA-Reparatur soll beteiligt sein. Zu beachten ist die Kreuzresistenz mit Carboplatin.

Pharmakokinetik

Cisplatin würde bei oraler Aufnahme von der Magensäure hydrolysiert werden, daher wird es intravenös appliziert. Es wird zu 90 % an Serumproteine (z. B. Albumin) gebunden und unterliegt einer dreiphasigen Eliminationskinetik (talpha = 20–30 min, tbeta = 40–70 min, tgamma = 24 h). In der tertiären Phase wird das plasmaproteingebundene Cisplatin eliminiert. Die Verteilung von Cisplatin zeigt besonders hohe Konzentrationen in Nieren, Leber, Gonaden, Milz, Prostata, Harnblase, Pankreas, Muskulatur und Nebennieren. Die Aufnahme ins Gehirn und in den Liquor cerebrospinalis ist gering.

Indikation

Hauptanwendungsgebiete für Cisplatin sind das Hoden-, Ovarial-, Bronchial-, Harnblasen- und Zervixkarzinom und Plattenepithelkarzinome an Kopf und Hals sowie das Chorionkarzinom. Cisplatin wird als Infusion verabreicht und kommt fast ausschließlich in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zum Einsatz (Kombinations-Chemotherapie).

Unerwünschte Wirkungen

  • Cisplatin gehört zu den Zytostatika, die am häufigsten zu Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führen. Mittels der modernen Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten (z. B. Ondansetron) und Aprepitant lässt sich diese sehr unangenehme Nebenwirkung heute allerdings recht gut beeinflussen.
  • Dosislimitierende Nierenschädigung (etwa 2. Woche nach Therapiebeginn). Durch verstärkte Diurese und ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor, während und nach der Anwendung kann die Nephrotoxizität verringert werden. Diuretika, vor allem Schleifendiuretika verstärken die Nephrotoxizität und sind daher kontraindiziert.
  • Hörschäden in den höheren Frequenzen (vor allem bei Kindern).
  • Nach wiederholter Gabe evtl. periphere Neuropathie mit Parästhesien, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen.
  • Myelosuppression
  • In seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen (Anaphylaxie).

Die negativen Auswirkungen von Cisplatin auf die gesunden Zellen einiger Organe, wie beispielsweise die Nieren, lassen sich durch den zugelassenen Zytoprotektor Amifostin teilweise unterdrücken.[7][8][9][10]

Handelsnamen

Monopräparate

Cis-GRY (D), Platiblastin (CH), Platinol (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH) [11][12][13]

Literatur

  • Markus Galanski, Bernhard K. Keppler: Tumorhemmende Metallverbindungen. Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 118–122 (2006), doi:10.1002/pauz.200500160
  • Ingo Ott, Ronald Gust: Medizinische Chemie der Platinkomplexe: Besonderheiten anorganischer Zytostatika. Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 124–133 (2006), doi:10.1002/pauz.200500161
  • Wieland Voigt, Andrea Dietrich, Hans-Joachim Schmoll: Cisplatin und seine Analoga. Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 134–143 (2006), doi:10.1002/pauz.200500162
  • Bernhard Lippert (Ed.): Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. Wiley-VCH (1999), ISBN 3-906390-20-9
  • Bernhard Lippert, Wolfgang Beck: Platin-Komplexe in der Krebstherapie, Chemie in unserer Zeit, 17. Jahrg. 1983, Nr. 6, S. 190-199, ISSN 0009-2851

Einzelnachweise

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Eintrag zu Cisplatin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 17. Jan 2008 (JavaScript erforderlich)
  2. 2,0 2,1 Eintrag aus der CLP-Verordnung zu CAS-Nr. 15663-27-1 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich)
  3. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Zubereitungen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  4. Siddhartha Mukherjee: Der König aller Krankheiten, Krebs – eine Biografie, DuMont Buchverlag, Köln 2012, ISBN 978-3-8321-9644-8
  5. B. Lippert (Ed.), CISPLATIN - Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, 1999, WILLEY-VCH, 84-85
  6. Center for Drug Evaluation and Research (letzter Zugriff 21. Oktober 2010)
  7. J. M. Yuhas, J. M. Spellman, F. Culo: The role of WR-2721 in radiotherapy and/or chemotherapy. In: Cancer clinical trials Band 3, Nummer 3, 1980, S. 211-216, ISSN 0190-1206. PMID 6254681.
  8. Amifostin zur Zytoprotektion gegen Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Cisplatin bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom. In: Der Arzneimittelbrief Band 31, 1997, 6b
  9. L. G. Marcu: The role of amifostine in the treatment of head and neck cancer with cisplatin-radiotherapy. In: European journal of cancer care Band 18, Nummer 2, März 2009, S. 116–123, ISSN 1365-2354. doi:10.1111/j.1365-2354.2008.01032.x. PMID 19267726. (Review).
  10. M. Treskes, U. Holwerda, I. Klein, H. M. Pinedo, W. J. van der Vijgh: The chemical reactivity of the modulating agent WR2721 (ethiofos) and its main metabolites with the antitumor agents cisplatin and carboplatin. In: Biochemical pharmacology Band 42, Nummer 11, November 1991, S. 2125–2130, ISSN 0006-2952. PMID 1659819.
  11. Rote Liste online, Stand: September 2009
  12. AM-Komp. d. Schweiz, Stand: September 2009
  13. AGES-PharmMed, Stand: September 2009
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Letztes update: 03.09.2013
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